陆逊赴任后，为了进一步麻痹关羽，给关羽写了一封措词十分谦恭的书信。信上说：“将军善于用兵，军纪严明，小举大克，功业何等伟大！敌人的失败，就是我们联盟的胜利，我们获悉喜讯，无不拍手称快，希望能与将军席卷中原，同扶汉室。我是一个很迟钝的人，受任西上，时刻盼望亲聆教诲。”不久，关羽水淹曹操援军，俘虏大将于禁，陆逊又马上去信祝贺说：“将军活捉于禁等人的消息传来，大家赞叹不已，都认为将军的功勋足以流芳百世，即使往昔晋文公城濮的雄师，淮阴侯攻克赵国的谋略，也比不上将军。近来我听说徐晃带领少数骑兵，在一旁窥探。曹操是个狡猾的家伙，或者还会派兵增援，以求一逞。虽然曹军已经疲惫不堪，但也有些骁勇强悍之徒。打了胜仗以后，容易因轻敌吃亏，古人越是打胜仗越是警惕，因此，希望将军集思广益，保证大获全胜。我是一个粗疏迟钝的书生，有幸与将军这样才能非凡、品德高尚的人为邻，很乐意倾诉自己的一孔之见，虽然不一定有用，仅供将军参考。”关羽读了这些信后，觉得陆逊谦虚、诚恳，彬彬有礼，大有投靠自己之意，也就不把他放在心上了。

　　这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。关羽不善团结部下，部下稍有不慎，他粗暴地打骂责罚，引起部下的不满。留守江陵、公安的将领糜芳、士仁因军资供应不及时，关羽声言要惩治他们，糜芳、士仁不堪忍受，顿生异心。这些情报，陆逊都了如指掌。他见破蜀时机已经成熟，立即派人向孙权作了汇报。孙权当机立断，命令陆逊、吕蒙为前部，攻打荆州，他自己也亲率主力，向西挺进。

　　吕蒙、陆逊兵分两路，直扑关羽的大后方。吕蒙率军攻打公安、江陵；陆逊则长驱直入，攻打宜都郡，刘备所置宜都太守樊友弃城溃逃，其它据点长吏和蛮夷酋长都望风投降。孙权以陆逊领宜都太守，拜为抚边将军，封华亭侯。接着，陆逊派遣部将李异，谢旌等领兵三千人，水陆并进，攻破蜀将詹晏，生擒陈凤，又大破其房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯招聚夷兵几千人，企图抵抗吴军，又被陆逊率军击败。文、邓逃走，蜀军任以为将，陆逊派人诱降，文布终于领兵归降。陆逊指挥的吴军所向披靡，势如破竹，占领了秭归枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回西蜀的大门。当关羽得到消息，勿勿忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被糜芳、士仁献给了吴军。蜀军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。关羽只得领兵退守麦城，最后终于全军覆灭，他父子二人也被吴军杀死了。

　　在夺取荆州的战役中，陆逊指挥吴军歼敌几万人，孙权十分高兴，提升他为右护军、镇西将军，进封娄侯。

　　建安二十五年（220）冬，曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（221）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳刚刚返回荆州的士人，以扩大孙吴政权的影响，孙权采用了他的意见。

　　彝陵大捷荆州战后，刘备一直耿耿于怀，他不听赵云等人的劝阻，准备亲自领兵伐吴，再夺荆州。孙权慑于曹魏大兵压境，派人向刘备求和，吴南郡太守诸葛瑾也写信给刘备，劝他捐弃前嫌，共御曹军。但刘备报仇心切，都断然加以拒绝，于是，吴、蜀之间爆发了一场更大规模的战争——历史上有名的彝陵之战。

　　这年（221）七月，刘备率领大军浩浩荡荡出三峡，蜀军前锋吴班、冯习首先攻下巫县，紧接着四万蜀军长驱直下，占领秭归。孙权只得命将出师，迎战蜀军，他拜陆逊为大都督，统率将军朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部五万余人御敌。吴黄武元年（222）一月，刘备到达秭归，命令吴班、陈式的水军沿长江东下，封锁彝陵一带沿江两岸。然后，刘备率领各路大军攀山越岭深入到猇亭，武陵地区的蛮夷等少数民族受到刘备使者的鼓动，也派兵参战。蜀军进展神速，声势浩大，从巫峡到彝陵的长江沿岸，军营连成一片，绵延七百多里。整个形势对吴军十分不利，吴军统帅陆逊面临着严重的考验。陆逊实行战略退却，退守彝陵。他按兵不动，避开蜀军的锐气，不与蜀军决战，而冷静地等待战机。一些吴军将领沉不住气了，纷纷要求出兵，给蜀军一个迎头痛击，陆逊耐心地对他们说：“刘备举兵东下，锐气正盛，现在又居高临下，占据险要地形。我们一时难以攻下；纵然攻下了，也难以全歼敌人。可是如果我们出师不利，就会影响全局，这决不是小事。目前我们只能激励将士，广施方略，静观其变。蜀军驻屯在群山之间，兵力不易展开，时间一长，自当疲惫不堪，等到那个时候，我们就可以抓住它的弱点制服它。”诸将并不服气，以为他畏惧敌人，心中都愤愤不平。

　　这时，蜀军在猇亭以南的夷道包围了孙桓。孙桓乃是孙权的侄儿，他派人向陆逊求救，陆逊说：“不能派兵。”诸将说：“孙安东将军是公族，现在被蜀军包围，非常危险，为什么不发兵救授？”陆逊回答说：“安东将军得到士兵拥护，城池坚固，粮食充足，不必为他担忧。等到我的计划实现了，我就是不救他，围兵自然也会解除的。”

　　陆逊部下的将领，有的是孙策的旧将，久经沙场，资格很老；有的是王公贵戚，地位很高。他们都很傲慢，不肯接受陆逊的节制。大敌当前，这种倾向如果不能及时纠正，后果将不堪设想。陆逊召集诸将，手按着剑对他们说：“刘备闻名天下，曹操尚且顾忌他。现在他就在我们面前，确实是我们的劲敌。诸位都受到国家重用，理应同心协力，共同抗敌。我虽然是一介书生，但受命为全军统帅，主上所以让大家听从我的指挥，是因为我多少还有可取之处，能够忍辱负重。你们都履行自己的职责，不得违抗命令，军法无情，不可冒犯！”有一次，刘备派将领吴班带着几千名士兵在吴军阵地前面的平地上安营扎寨，向吴军挑战。吴军将领按捺不住，主张出击，陆逊非常沉着，他分析说：“其中必然有诈，等着瞧吧！”果然不出陆逊所料，刘备确实预先在山谷中埋伏了八千精兵，只要陆逊出击，伏兵就会突然包围过来。刘备见吴军没有上当，才把伏兵从山谷中撤出，这时，陆逊对诸将说：“我所以不同意大家出击吴班，是料到敌人一定有阴谋。”诸将稍稍心服。