景元四年（263）五月，魏军兵分三路大举伐蜀。杜预被委任为主力军统帅锺会的镇西将军府长史。魏军攻灭蜀国，钟会联合蜀将姜维谋反，准备杀害同来的魏军将领，以割据益州。次年正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。魏军监军卫瓘又乘机杀死了解这一阴谋的邓艾。在这场变乱中，钟会的许多僚属丧生。杜预凭借智慧幸免于难。事后，他冒着被卫瓘构陷的危险，当众对卫瓘杀人灭口的卑鄙行径进行指责，认为卫瓘对这场动乱也是有责任的。

　　咸熙元年（264）七月，司马昭委托荀勖、贾充、裴秀、郑冲等人改制礼仪、法律、官制，为上台作最后的准备。杜预时任守河南尹，受命参与法律的制定。这部法律即是晋武帝泰始四年（268）颁布的晋律，它上承汉律，下启唐律，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，全部晋律的注解都是由他完成的。杜预在《律序》中指出：“律以正罪名，令以存事制”（《太平御览》卷六三八）。这是我国法律史上明确区分律（刑法制度）、令（规章制度）最早的定义，晋律的制定正是依据的这一原则，它使晋律较之汉魏旧律的界限更加分明、① 本节材料主要依据《晋书·杜预传》，凡引此传者，不另作注。

　　体系更加完备。杜预还提出，法律是官吏量刑的标准，不是讲道理的书，所以法律应该条目省减、文字简明通俗，以便使老百姓容易理解，不敢触犯。晋律以前的汉律，特点是刑罚苛碎、条目繁密，计七百七十余万字，二万六千余条，内容重复，不好记忆，为官吏提供了上下其手，从中舞弊的机会。曹魏政府虽对此作过改革，但变动有限。晋律依据杜预的主张，对汉魏旧律大刀阔斧地进行剪裁，只有二千九百余条，十二万六千余字，所以唐人称赞它“实曰轻平，称为简易”（《隋书·刑法志》）。

　　晋武帝司马炎代魏称帝后，对其政权支柱世家大族实行放纵的政策。因此社会上异常黑暗腐败，各级官吏蝇营狗苟，公相塞过，互相包庇。泰始四年（268），杜预针对这种情况，向晋武帝建议实行考课制度，按照官吏的实际情况评定优劣，然后区别对待，或迁或黜。但是杜预的建议没有为朝廷接受。

　　泰始六年（270）年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，晋武帝启用他出镇边关，先为安西军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，他的对头石鉴也到达了这里。石鉴以安西将军的职务都督秦州诸军事，是杜预的顶头上司。当时，杜预所在的陇右地区很不安定，鲜卑人秃发树机能起兵造反，势力很大，晋武帝派去镇压的将领，不是战败，就是被杀。石鉴官报私仇，命令只有三百士兵，百匹坐骑的杜预出击。杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，另外政府军队的兵源给养问题也必须集中力量预先解决，所以交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”。杜预拒绝出兵，激怒了石鉴。石鉴找个罪名，将杜预逮捕送交给廷尉治罪。多亏杜预与皇室有婚姻关系，在“八议”的赦免范围，才保住性命，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。

　　泰始七年（271）十一月，居住在山西地区的匈奴人在酋帅刘猛的带领下武装暴动。由于杜预明于筹略，善于规划，朝廷重新使用他参谋军国大谋。很快，他被任命为度支尚书，掌管政府的经济财政事宜。此后一直到咸宁四年（278），杜预一共担任七年的度支尚书。其间，因为石鉴的报复，他一度被免职，但为时很短。在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。社预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差舛，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。

　　咸宁四年秋，兖豫诸州郡连降暴雨，西晋统治区域内大面积涝灾，晋武帝下诏求计。杜预曾前后两次上书陈述救灾计划。这两篇收在《晋书·食货志》中的奏章是后人研究晋代社会经济状况的重要文献材料。由于杜预对当时灾情作过调查研究，所以他对灾情原因的分析和所提出的救灾办法，比较符合实际情况。他指出，粗放滥垦、火耕水耨和水利设施（陂堨）年久失修是造成灾难性后果的根本原因。“陂堨岁决，良田变生蒲苇，人居沮泽之际。水陆失宜，放牧绝种，树木立枯，皆陂之害也。陂多则土薄水浅，潦不下润。故每有水雨，辄复横流，延及陆田。”杜预认为解决的办法只能是坏陂宣泻。“以常理言之，无为多积无用之水，况于今者水涝瓮溢，大为灾害。臣以为与其失当，宁泻之不蓄。”那些建造比较合理的“汉氏旧陂旧堨及山谷私家小陂，皆当修缮以积水”。对“魏氏以来所造立及诸因雨决溢蒲苇、马肠陂之类，皆决沥之”。“宜大坏兖豫东界诸陂，随其所归而宣导之。”至于灾民，除靠政府救济官谷外，还可以让他们借助水产作眼下日给。坏陂的计划如果能实现，“水去之后，填淤之田，亩收数锺。至春大种五谷，五谷必丰，此又明年益也”。杜预还建议把典牧不供耕驾的种牛租借给灾民。在上书中，杜预对西晋政府的办事效率表示忧虑。他谴责某些部门、个别官吏只从自身利害出发，彼此纷争，互相扯皮，使一些地区的救灾工作不能继续下去。三陈平吴策同年十一月，晋武帝改任杜预为镇南大将军。受命之后，杜预南下襄阳（今湖北襄樊市）接替已经去世的原荆州都督羊祜的职务，为即将开始的灭吴战争作战前准备。