至正二十五年（1365）三月，皇太子在扩廓帖木儿军中下令，调遣岭北、甘肃、辽阳、陕西各地军队，共讨孛罗帖木儿。孛罗调兵抵御，败绩，于是郁郁不乐，终日与老的沙饮宴，荒淫无度，酗酒杀人，喜怒无常，人皆畏之。妥欢贴睦尔对孛罗的行为也极为不满，密令威顺王宽彻普化子和尚刺杀孛罗。和尚雇杀手于七月二十九日刺杀孛罗帖木儿，老的沙携孛罗家眷逃遁至秃坚军中，与秃坚共奔赵王王傅府（今内蒙古达茂联合旗阿伦斯木），鼓动赵王起兵，赵王缚老的沙、秃坚二人送至朝廷。孛罗帖木儿党至此被彻底清除。

　　当妥欢贴睦尔密谋杀害孛罗之时，扩廓乘机进攻大同，取之。皇太子联络也先及魏、辽、齐、吴、豫、豳诸王准备进京。皇太子在太原时，想用唐肃宗在灵武称帝的故事自立，扩廓等不从。现在进京，奇皇后传令扩廓以重兵拥皇太子入城，企图威胁妥欢贴睦尔让位。扩廓知其用意，兵至京城30里处即下令分散，不入京师，皇太子怨恨在心。既入京，妥欢贴睦尔命老臣伯撒里为右丞相，扩廓为左丞相。居两月，扩廓请南还视师。二十五年闰十月，封扩廓为河南王，总天下兵。十二年六月，抵河南，驻军彰德（今河南安阳），调遣诸将准备南下江淮。但关中李思齐、张思道、孔兴、脱列伯四将各怀异见，要求别立一军，不受调遣。他们共推李思齐为盟主，各令本部曰：“一戈一甲，不可出武关，王保保（扩廓别名）来，则整兵杀之。”（《庚申外史》）扩廓遣其将关保、虎林赤西攻张思道于鹿台，而思齐与思道合兵抗之，双方相持一年，前后百战，胜负未决。

　　至正二十七年（1367）八月，妥欢贴睦尔见诸军互伐，不得不下诏命皇太子亲出总天下兵马。又命扩廓以其兵自潼关以东，肃清江淮；李思齐以其兵自凤翔以西，进取川蜀；秃鲁以其兵与张思道、孔兴、脱列伯等取襄樊；王信以其兵固守山东。诏书虽下，皇太子竟止之不行，扩廓等也拒不受命。扩廓自恃兵强，日益跋扈，又杀皇帝派来调解的诏使天下奴，其部将貂高、关保十分不满，宣布脱离扩廓。两人又罗列扩廓罪状上奏朝廷，并发兵攻扩廓。当时，皇太子用侍御史李国凤等计，立大抚军院，总制天下兵马，专防扩廓。是年十月，扩廓被免职，以河南王食邑汝州（今河南汝南），其所总诸军分由各将统领。

　　至正二十八年（1368），朝廷命左丞孙景益分省太原，关保驻兵防守。

　　扩廓遣兵攻占太原，尽杀朝廷所置官。妥欢贴睦尔下令削夺爵邑，令诸军共诛之。于是，一场新的军阀混战又重新开始，扩廓退守平阳（今山西临汾），双方相持良久。这时明兵已到达河南，思齐、思道率兵西归，而貊高、关保进攻平阳甚急。扩廓夜袭其兵营，俘貊、关二将。妥欢贴睦尔见扩廓势大，立即罢大抚军院，下诏复扩廓原职，领兵准备南讨。

　　自扩廓、孛罗构兵以来，元廷整整花费8 年时间用于内耗之中。这8 年中，朱元璋从容备战，次第削平群雄，最后挥师北伐。元廷的腐败统治，为它自己挖掘了坟墓。

　　明师北伐和元朝灭亡至正二十七年（朱元璋吴元年，1367）十月，朱元璋在消灭了张士诚割据势力后，即着手挥师北伐。他对徐达等说：“自元失其政，君昏臣悖，兵戈四起，民坠涂炭。予与诸公仗义而起，初为保身之谋，冀有奠安生民者出。岂意大难不解，为众所附，乃率众渡江，与群雄相角逐，遂平陈友谅，灭张士诚，闽、广之地，将以次而定。尚念中原扰攘，人民离散，山东则有王宣父子，狗偷鼠窃，反侧不常。河南则有王保保，名虽尊元，实则跋扈，擅爵专赋，上疑下叛。关陇则有李思齐、张思道，彼此猜忌，势不两立，且与王保保互相嫌隙。元之将亡，其机在此。”又提出北伐的战略部署：“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛。天下形势，入我掌握，然后进兵元都，则彼势孤援绝，不战可克。既克其都，鼓行而西，云中、太原，以及关陇，可席卷而下。”（《明太祖实录》卷二五）朱元璋的这一席话，充分说明他对全国形势和战局了如指掌，以后形势的发展果然不出他所料。在长期的战争环境里和激烈的战斗中，朱元璋已经锻炼成为一名杰出的军事指挥家。

　　是月二十一日，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军，中书平章政事常遇春为副将军，率25 万大军由淮入河，北取中原。临行，又召见诸将士，叮嘱他们“所经之处及城下之日，勿妄杀人，勿夺民财，勿毁民居，勿废农具，勿杀耕牛，勿掠人子女”（《明太祖实录》卷二五）。二十三日，发布北伐檄文，提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”（《明太祖实录》卷二五）的口号，这一口号对当时的汉族地主阶级有很大的号召力，对分化瓦解蒙汉各族上层贵族联合统治的元政权起了很大作用。

　　北伐的第一步是“先取山东，撤其屏蔽”。十月二十四日，徐达率军抵淮安，遣人往沂州招谕王宣、王信父子。察罕帖木儿死后，王宣父子利用扩廓帖木儿打内战的机会，攻掠山东全境。徐达派人招降后，王宣父子投降，王信被授予江淮行省平章政事。未几，王宣父子复叛，王宣被徐达镇压，王信逃遁。徐达率军先后克复营州、滕州、益都、东平、兖州、济南、济宁、密州、登州、莱州、东昌等地。由邓愈率领的偏师也由襄阳北略南阳，进展顺利。