崇祯十四年二月，诏起周延儒于乡里。周延儒九月至京，遂复任首辅。

　　以张溥为代表的东林后劲把希望寄托在周延儒身上，他们忠告周延儒，“公若再相，易前辙，可重得贤声”。周延儒临行，张溥“以数事要之”③。被钦定逆案禁锢的阉党诸人在温体仁当政时始终没有抬头，此际也把希望寄托在复出的周延儒身上，故为之集资和交通内侍，阮大铖向周延儒表示希望获得任用，周延儒以其名丽逆案而有难色。阮大铖退而请用其密友马士英，周延儒许之。

　　由于东林和阉党两方面的支持，周延儒重新柄政，他也注意满足两方面的要求。遵循张溥的要求，召回郑三俊长吏部，刘宗周掌都察院，范景文掌工部，倪元璐佐兵部，其余如李邦华、张国维、徐石麟、张玮、金光辰等分任卿贰，又释放在狱和遣戍的傅宗龙、黄道周等。赠已故文震孟、姚希孟等人官，于是中外翕然称贤。另一方面也履行了对阉党的许诺，起用马士英为凤阳总督，控制南方的政治中心，为其日后操纵南明政权张本。周延儒当政暂时缓和了统治集团内部各派的倾轧，皇帝对他也寄予很大希望，崇祯帝甚至贬损帝王之尊而揖拜周延儒，语称“朕以天下听先生”。但是，此际的明朝病入膏肓，既有李自成、张献忠起义，州县残破，又有清兵南下，抄掠京① 《明史》卷三○八《周延儒传》。

　　① 《烈皇小识》卷七。

　　② 《明季北略》卷十九《周延儒续记》。

　　③ 《明史》卷三○八《周延儒传》。

　　师，无论是东林还是阉党，谁都没有为皇朝挽回颓势的妙方。侯恂、范志完督师，皆遭败绩。军事局势日益恶化。周延儒则纵使门下客董廷献等招权纳贿，无所不为。凡求总兵巡抚之职，必先通贿于董廷献，然后得之。前首辅薛国观罢职回乡，因多携财货而遭杀身之祸，周延儒惩其败，所得珠宝皆寄放于廷献家中。其后十六年再度被贬离京时，“行李故为萧减，筐箱几件”而已①，实则“所藏于心葵（董廷献）家者无限也”。政治上倚为腹心的文选郎吴昌时品质极坏，史称其“有干才，颇为东林效奔走，然为人墨而傲”，其在朝“通厂卫，把持朝官”。凡事更张，全凭己意，明制年例，通常以科道一二人出为外官，年例外调意味着贬职，昌时不满言官，特意扩大年例的名额，欲出给事中范士髦等十人于外，言路大哗。昌时挟势弄权，每每如此，故而朝官恨之入骨，对昌时的仇恨，有时也会迁及周延儒，周延儒任用非人，为自己种下祸根。

　　明代政治体制表明，无论内阁怎样拥有相权之实，然而厂卫却是代表皇权监视和控制着整个官僚集团，周延儒自恃已经取得皇帝的信任和各派政治势力的支持，于是奏请削弱厂卫缉事之权。周延儒此举虽然邀获众誉，厂卫却十分怨恨他。厂卫着意刺探周延儒的阴事。崇祯十五年五月，兵备佥事雷演祚劾周延儒门生范志完督师时纵兵淫掠。翌年廷议其事，雷演祚语侵周延儒。皇帝召雷演祚面对，遂劾周延儒“招权纳贿，如起废、清狱、蠲租皆自居为功，考选台谏尽收门下，凡求总兵巡抚者，必先贿幕客董廷献”①。又言范志完“两载佥事，骤陟督师，非有大党，何以至是”。雷演祚所奏，引起了皇帝对周延儒的怀疑，于是逮治廷献，诛范志完。周延儒的地位受到动摇。崇祯十六年四月，清兵掠山东，师还，至京畿，周延儒不得已自请视师。崇祯帝犹降手敕，以召虎裴度为喻奖之，赐给章服、白金、文绮、上驷，并给金帛，以供其功成赏军。皇帝对周延儒寄予极大的希望，周延儒却殊无退敌之策，驻兵通州，不与北兵接战，惟“每日幕客攒集，午后始开门收文书，应故事”②。周延儒视师丝毫没有起到鼓舞士气的作用。清兵退回辽东，各路援兵尾之而行，不敢邀击，却厚贿周延儒以求叙功。周延儒日与幕客饮酒娱乐，天天派飞骑往宫中奏捷，骗得皇帝一场空喜欢。周延儒还朝，请议从征将吏的功劳，周延儒又获赐银币、蟒服，荫子中书舍人。数日之后，锦衣卫渠帅骆养性和东厂太监“尽发所刺军中事”，厂卫把周延儒稽延不战和谎报战功的实情报告皇帝。五月十八日，皇帝还在下谕布置凯旋之宴，二十三日传谕大小九卿，“首辅周延儒奸贪诈伪，大负朕躬，着议处回奏”③。周延儒再度失宠，崇祯帝为全君臣终始之义，犹降温旨，赐银百两为旅资，并许乘传归。

　　周延儒的敌人不但有厂卫渠帅大珰，还有阁中的魏藻德与陈演。魏藻德是薛国观的门生，吴昌时在薛国观赐死一事上颇起作用，以是魏藻德非常痛恨吴昌时，时时寻找替座师报仇的机会。周延儒平素蔑视陈演，陈演大恨之，于是两人与厂卫复腾蜚语，攻击周延儒。周延儒既去，言路发舒，所言皆及他。皇帝隐忍未发。已而御史蒋拱宸劾吴昌时入周延儒之幕，与董廷献表里① 《明季北略》卷十九《董心葵大侠》。

　　① 《明史》卷二七四《雷演祚传》。

　　② 《烈皇小识》卷八。

　　③ 《明季北略》卷十九《周延儒续记》。

　　为奸，无所不至，语其赃私巨万，并揭露吴昌时交通内官李端、王裕民等，侦知宫廷秘密诸状。骆养性仔细地调查了吴昌时与周延儒谋取贿赂的详情，报告皇帝。东厂诸阉亦向崇祯帝汇报了实情。吏部尚书郑三俊以误荐吴昌时，引咎辞职。这时崇祯帝了解了周延儒的全部罪行，盛怒之下，立遣缇骑逮周延儒到京师治罪。

　　崇祯十六年（1643）七月二十五日，崇祯帝召府部科道廷鞫昌时，皇帝声色俱厉，内侍用刑，吴昌时两胫皆折。周延儒在途闻吴昌时受刑之状，非常恐惧，在途中迁延不进。时旧辅王应熊应召入京，周延儒与王应熊关系密切，应熊之获再召，亦周延儒未败时为之营就。周延儒期待应熊先入，在皇帝面前为之救解，冀能逃脱罪罚。陈演通过中官，向皇帝揭穿了周延儒稽延不入的缘由，崇祯帝益恨，并及王应熊，王应熊入京，不召对而命其复归。十月，周延儒尾王应熊之后到了京城，被安置在正阳门外，周延儒上疏哀求，自请戍边，皇帝不予理会。十六年十二月（1644 年1 月）吴昌时弃市，遂勒令周延儒自尽，并籍其家。