消息传到历阳，苏峻意识到庾亮将要拿自己开刀了。他又是差人向庾亮求情，又是上疏表示愿意在边境为朝廷效力，然而朝廷的诏书还是颁发下来了：征召苏峻回京，担任大司农，加散骑常侍。苏峻狗急跳墙，与祖约一道以讨伐庾亮为名举兵反抗。

　　咸和二年（327）十月，一场动乱爆发了。江州刺史温峤闻报，请求率军下援建康，队伍还没有出发，庾亮来信制止说：“我对西部边陲的忧虑超过历阳，足下不可越雷池一步。”庾亮不许温峤越雷池东向，是对陶侃放心不下。与此同时，三吴将领请求发兵保卫建康，庾亮也加以拒绝。庾亮太盲目自信了！

　　叛军主动进攻，庾亮却采取消极防御，局势的发展十分不妙。有人对王导建议说：“应当派兵迅速切断阜陵，坚守江北当利等渡口，在敌寡我众的情况下，完全可以一战胜之。倘若敌军未到，我们可以进逼历阳；如果我们不进攻，敌军就会先发动进攻。这是先声夺人，机不可失啊！”王导听了很赞成，庾亮却认为建康固若金汤，苏峻决不敢直接进犯建康。然而，当庾亮还在自我陶醉的时候，苏峻的部将韩晃、张健袭取了东晋囤积了大量食盐、大米的姑孰，直捣慈湖。庾亮得到报告以后，叫苦不迭。

　　建康进入战争状态，庾亮自任假节、都督征讨诸军事，其弟庾翼，当年二十二岁，尚未出仕，也带领几百名士兵守卫石头城。宣城内史桓彝率军入援，被韩晃堵截在广德。徐州刺史郗鉴也准备起兵，庾亮仍是硬充汉子，以防御北方敌人为由，发诏阻止。然而建康的局势日益险恶了，庾亮派司马流守慈湖，司马流贪生怕死，还没有交锋，就吓得吃肉都送不到嘴里，慈湖很快失守。咸和三年（328）一月，苏峻、祖约的联军二万多人从横江渡口抢渡长江，进抵陵口，晋军抵挡不住，连连败北。二月，苏峻占领蒋陵覆舟山。敌人近在咫尺，建康城内人心惶惶，鸡犬不宁，王公贵族和官僚已经竞相把家眷送到外地避难。这时，又有人给庾亮出主意说：“苏峻知道石头城有重兵防守，不敢从正面发起进攻，一定会从小丹杨南路迂回，应该派兵埋伏在那儿，截击他们，就可以取胜。”庾亮刚愎自用，竟再次拒绝部属的正确意见。后来听说苏峻果真从小丹杨绕道过来，夜里行军时迷失了方向，队伍七零八落。这样一个歼灭敌人，扭转危局的大好机会又被庾亮贻误了。苏峻攻入建康台城，卞壸战死。庾亮率领诸将守卫宣阳门，阵势还没有拉开，将士们见敌人蜂拥而来，纷纷丢盔弃甲溃逃了。庾亮知道大势已去，也顾不上当皇太后的妹妹和皇帝小外甥了，匆匆对侍中锺雅说：“这里的事就拜托你了。”锺雅见庾亮临阵脱逃，怒冲冲地说：“大梁折断，房椽崩塌，这究竟是谁的责任呢？”庾亮无可奈何地说：“今天的事情不必多说了，你等着我打回建康就是了。”然后，急忙和弟庾怿、庾条、庾翼跑了。他们刚刚在江边登上一条小船，敌军也追赶上来了，双方混战一场。庾亮左右开弓，匆促间不意误中船上的舵手，船上的人一时大惊失色，慌张地要跳船逃跑。庾亮反倒冷静下来了，他一动也不动，怅恨自责说：“这双手那能用来杀贼！”众人的情绪才安定下来。

　　小船脱险以后，直驶寻阳。一个月前，温峤见局势危急，不再理会庾亮的“不得越过雷池一步”的禁令，移兵寻阳，驰援建康。庾亮见到温峤，以皇太后的名义，宣诏进温峤为骠骑将军、开府仪同三司之职。温峤坚决不受，说：“还是消灭苏峻要紧！”他把一部分兵力分给庾亮。二人共商征讨苏峻大计，庾亮推举温峤为盟主，温峤则推举庾亮，争执了半天。温峤从弟温充提议他们应该共同推举陶侃为好，于是温峤派人去荆州邀请陶侃。

　　五月，陶侃兵众到达寻阳。人们窃窃私议说，陶、庾本来不睦，苏峻之祸又是庾亮惹起的，陶侃此来，当诛杀庾亮以谢天下。庾亮委实惶恐不安，但他不得不听从温峤的安排，硬着头皮去拜见陶侃，陶侃很吃惊，连忙扶起他，带着几分不解和几分得意的神情说：“庾元规怎么拜起我陶士行来了！”士行，是陶侃的字。想当初，庾亮是名士中人，求见一面尚且不易，今日竟拜倒在寒门将领陶侃的脚下。陶侃一肚子气，顿时消了一半。庾亮又引咎自责，那声调，那姿态，使人感到又诚恳又亲切。陶侃一阵大笑，揶揄地说：“君侯曾经修筑石头城工事要对付老夫，今天也来求我了。”陶侃设宴招待庾亮，二人饮宴终日，谈笑风生。

　　以陶侃为盟主的四万联军从寻阳出发，浩浩荡荡进军建康。联军屯驻在蔡洲，遥对石头城。庾亮率先派将领王彰攻打石头城，被苏峻的部将张曜所败。首战失利，庾亮羞愧交加，心情十分沮丧。他派人把象征军事指挥权的节传送交陶侃，以示自责。陶侃派人宽慰他说：“古人曾经三败而后胜，君侯这才失败了两回。当今情况紧急，不要总把这件事放在心上。”后来，庾亮带领二千人守卫白石垒，苏峻步兵万余人从四面发起强攻，白石垒前烟尘滚滚，杀声震天。庾亮指挥若定，激励将士们英勇杀敌，终于打退敌人的进攻，又乘胜追杀了数百名敌人。

　　出守藩镇，庾王之争咸和四年（329）二月，联军平定了苏峻之乱。成帝在群臣的拥簇下驾临温峤乘坐的大船。庾亮上船拜谒成帝，他长久俯伏在地，欷歔不已。庾亮哭什么？是君臣重逢，悲喜交集而激动？还是哭在动乱中因不堪凌辱而自杀的庾太后？或者是哭自己轻举妄动铸下的大错呢？或许兼而有之吧！翌日，庾亮又入宫谢罪。八岁的小皇帝突然问：“往日被称作白头公的那个人在哪儿呢？”庾亮大吃一惊，成帝说的白头公指的是司马宗，他忙答道：“司马宗因为谋反，早已伏法了。”成帝一听哭了，对着庾亮说：“舅舅说人家造反，就可以随便把人杀了；人家要是说舅舅造反，又该怎么办呢？”庾亮真没有想到成帝这样说，吓得脸色惨白，冷汗直流。他叩头不止，请求辞去官职，允许他全家到远离京师的偏僻地区去，做无声无息的平民百姓。