王敦以诛刁协、刘隗为名举兵攻入建康，元帝郁郁而死。元帝死后，司马绍继立，是为明帝。明帝任命庾亮为中书监。中书监是一个炙手可热的职位，原来由王导担任。庾亮深知王氏兄弟对自己怀有戒心，这个中书监是万万当不得的。他立即上表辞让。明帝见庾亮态度很坚决，只好作罢。不久，庾亮又借口养病，向朝廷告假。

　　太宁元年（323），王敦谋反的消息不断传来建康，明帝暗中进行反击准备。东晋王朝的兴废与庾亮的利益息息相关。他名为养病，实际上时时刻刻关注着政局的变化。这时，在王敦身边任记室参军的老朋友郭璞请假归来，庾亮邀约温峤找他。郭璞的卜筮之术名闻遐迩，据说非常灵验。庾、温两人求他占占王敦的吉凶，郭璞摆弄一番，摇摇头说：“算不出来。”两人又求他占自己的吉凶，稍顷，郭璞说：“大吉。”告别了郭璞，两人议论说：“郭璞说算不出王敦的吉凶，或是不便明说，或是王敦不敢动手了。而我们将要参加辅佐皇室削平王敦的义举，却得了吉兆，可见这次义举一定会得到成功。”

　　在庾亮、温峤等人的支持下，太宁二年（324）六月，明帝发布讨伐王敦的诏命，任命庾亮以中书监领左卫将军，与诸将共同抵御王敦的心腹钱凤。不久，王敦病死，王敦的另一个心腹沈充败逃吴兴。明帝又任庾亮为假节、都督东征诸军事，追击沈充。事平之后，明帝论功行赏，封庾亮为永昌县开国公，赐给绢五千四百匹，庾亮谦让不受。

　　明帝不愿当傀儡皇帝，他着手调整内外军事将领，任命宗室南顿王司马宗为左卫将军、舅父虞胤为右卫将军，统领京城宿卫禁军；任命寒门出身的将领陶侃镇守荆州，控制荆楚地区的军事力量。庾亮被拔擢为护军将军，但反而失去实权。他和司徒王导都很不满意，曾经在明帝面前流短飞长，说司马宗等人的坏话。明帝大不以为然，对司马宗、虞胤更加信任了，甚而把宫门的钥匙全交给他们掌握。明帝生病的时候，有一天夜里，庾亮声称有事要进宫见明帝，派人向司马宗索取钥匙，司马宗不但不给，还大声斥责来人说：“这宫门难道是你家的门户，可以随随便便进出的吗？”庾亮一听，更加愤愤难平。

　　明帝病重，不愿人家去打扰他。群臣进宫，司马宗、虞胤一概挡驾。明帝如有不测，皇位由谁继承？庾亮不觉心急火燎，他怀疑司马宗、虞胤以及司马宗之兄——西阳王司马羕有阴谋。于是不顾宿卫禁兵的阻抗，强行闯入禁内。一见明帝，泪水止不住簌簌而淌，他便咽地说：“西阳王羕、南顿王宗居心叵测，策划排斥大臣，谋取辅政大权，这件事关系社稷安危、国家兴亡，臣恳请陛下予以贬黜。”明帝心中一震，若有所悟，但默然不作声。不久，明帝病危，传诏引太宰司马羕、司徒王导、尚书令卞壸、车骑将军郗鉴、护军将军庾亮、领军将军陆晔和丹杨尹温峤入宫。明帝宣布以他们七人辅佐太子，轮流统领禁兵宿卫宫殿，免去司马宗、虞胤的左、右卫将军之职。拜卞壸为右将军，庾亮中书令、加给事中，陆晔录尚书令。

　　也许明帝对身后的安排是经过深思熟虑的，七个辅政大臣中，有宗室，有外戚，有南、北士族，使之相互制约，可以防止个人擅权。然而事与愿违，明帝一死，东晋大权落到了庾亮的手中。

　　一意孤行，酿成动乱太宁三年（325）闰八月一天，司马衍即位大典就要开始了，忽然，司徒王导派人来请病假，这犹如给隆重的大典兜头倒下一桶凉水。尚书令卞壸声色俱厉地说：“王公难道不是国家大臣吗？大行皇帝还没有殡葬，嗣皇帝还没有继位，这时候是臣子称病告假的时候吗？”王导自知理亏，才坐车赶来。司马衍即位，是为成帝。成帝年方五岁，皇太后庾氏临朝称制而委政于庾亮。从此，王导常常称病不上朝。王导执政，实行优容世家大族的政策，导致东晋初年政治腐败，官吏贪污，豪强兼并，阶级矛盾日益尖锐的局面。庾亮执政，反其道而行之。他提倡法治、主张加强中央集权，削弱地方势力，因此，遭到世家大族的反对。尤其严重的是，庾亮和地方势力的矛盾不断激化。当时，荆州刺史陶侃和豫州刺史祖约怀疑庾亮私自删改明帝遗诏，有意把他们排挤出辅政大臣的行列，所以对庾亮散布了不少流言蜚语。历阳内史苏峻自恃手拥强兵，实力雄厚，不把庾亮放在眼里。他在历阳私自招聚亡命之徒，扩充军队，以致运送军需物资去历阳的船只首尾相接，给朝廷造成沉重的负担。只要稍不如意，苏峻就破口大骂朝廷。为此，庾亮派遣温峤任江州刺史，都督江州诸军事，镇守武昌，监视荆州方面的动向。接着，他又布署修筑石头城的工事，加强首都的卫戍力量，预防发生突然事变。

　　乱子首先从京城发生。司马宗从左卫将军的显要职位下台以后，心怀怨望，暗中组织力量，企图搞掉庾亮。庾亮抢先一步，在司马宗猝不及防的情况下以谋反的罪名诛杀了他和他的同伙，贬斥了司马羕和虞胤等人。司马宗的一个部下卞阐逃亡到历阳投奔苏峻，庾亮下令苏峻把人交出来，苏峻拒不从命。

　　庾亮一直觉得苏峻是一个祸根，早就有心剥夺苏峻的兵权。卞阐潜逃一案，促成他将苏峻调回建康的决心。起初，他私下征求王导的意见，王导劝阻说：“苏峻为人阴险多疑，不会老老实实奉诏回来，不如暂且宽恕他，免于闹出风波”。庾亮听不进去，又召集群臣商议，他慷慨激昂地说：“苏峻狼子野心，总有一天要出来捣乱，现在征他回京，纵然不肯顺从，祸害毕竟小一些；如果再放纵几年，恐怕就难以制服了。”朝堂上一阵沉默。这时，卞壸站出来反对说：“苏峻手握强兵，逼近京城，从历阳到建康，不足一天的路程，一旦发生动乱，建康就十分危险，这件事应该慎重考虑。”庾亮哪里听得进去。卞壸越想越不安，只得写信给温峤，让他出面规劝庾亮，但是庾亮依然置若罔闻。