孙恩摆脱刘裕羁绊后，北上攻破沪渎垒，杀吴国内史袁山松，消灭官军四千余人，取得了自山阴之战以来的又一重大胜利。乘此余威，六月，孙恩率楼船千余艘，战士十余万，从沪渎逆江而上，直逼建康。朝廷骇惧，内外戒严，百官入居省内，遣将戍守石头城、秦淮河入江口以及南岸和白石等要塞，以备不虞。同时召刘牢之自山阴引兵堵截孙恩。刘牢之大军行动迟缓，乃派部将刘裕率精锐千人，日夜兼程，与义军同时到达丹徒（今江苏镇江东丹徒镇）。

　　孙恩登岸，占领城西的蒜山。刘裕不顾远涉疲劳，乘孙恩立足未稳而发起突袭。孙恩军溃，撤回船上，率船队继续向京师进军。孙恩擅长水战，途中多次打败后将军司马元显的东晋水军。司马道子在义军日益逼近的形势下，惶惶不安，日夜在建康附近的蒋侯庙祷告求灵，无它谋略。

　　孙恩原打算乘京师兵力分散，各地官军未能及时增援京师时，攻其不备，迅速占领建康。但不料因逆水逆风而行，高大的楼船舰队前进迟缓，从丹徒至白石花费了数日时间。这时，豫州刺史谯王司马尚之已率精锐步骑到达建康，屯驻积弩堂，刘牢之亦领北府兵赴京，镇守在建康以西江中的新洲。孙恩见攻其不备的战略目标已难实现，遂“不敢进而去”。在途中曾派兵攻陷广陵（今江苏扬州市），消灭官军三千人，又亲率水军浮海攻下郁洲（今江苏连云港东云台山一带），生擒东晋将军高雅之，但并未给东晋皇朝造成致命的打击。

　　东晋既解京师之难，派遣镇压农民起义有方的刘裕为下邳太守，赴郁洲讨伐。刘裕数战数捷，孙恩难以在郁洲立足，沿海南下。刘裕锲而不舍，率步骑亦南下。隆安五年（401）十一月，刘裕在沪渎、海盐地区追及孙恩，大败起义军。史称刘裕“俘斩几万数”。孙恩无力扭转败局，又登船自浃口退守海岛，从此一蹶不振。在以后的四个月中，东晋皇朝统治阶级内部矛盾激化，荆扬之争已兵戈相见。镇守荆州的桓玄与把持朝权的司马道子父子发生火并，北府兵也卷入到这场厮杀之中。孙恩隐居海岛，坐失官军无暇东顾的良机，毫无军事建树。直至桓玄占领京师，操持朝权，统治阶级内部矛盾已缓和后，在元兴元年（402）三月，他才率军进攻临海。但时过境迁，东晋皇朝已早有所备。在与临海太守辛景的作战中，孙恩失利。随同他起义的“三吴男女，死亡殆尽”。他在暂时受挫的情况下，完全丧失了继续斗争的信心。“自奔败之后，徒旅渐散，惧见生获，乃于临海投水死。”（《宋书·武帝纪》）他的家属和部属受宗教观念的支配，在孙恩投水自尽后，都认为他变成了水仙，随同他一起投水者，有一百多人。

　　从隆安三年（399）十月至元兴元年（402）三月，十七个月中，孙恩领导的农民起义席卷整个浙东地区。孙恩利用宗教作为发动起义的手段，但在起义过程中又突破了宗教形式的限制。他虽出身低等士族，但因参加起义的群众多半是奴婢佃客，所以为满足起义群众的要求，他也采取了无情打击的方式消灭以王谢为首的门阀地主势力，从而将斗争矛头直指东晋皇朝和当权的门阀世族。在斗争中，他开农民战争战略战术上未有之前例，依靠舰船与敌人进行水战。但由于阶级的局限，一些烧杀抢掠、残害无辜、杀戮妇婴的活动，败坏了起义军的声望，模糊了起义的目标。孙恩为人苛忍而又怯懦，无雄图大略，非将帅之材，少临阵决断；他不注重陆战，仅满足于溯回江河湖海之间，而未建立巩固的根据地。以致于大小数十战，胜者屈指可数；初起兵时，男女二十余万，但最后“裁数千人存”，使浙东农民起义的大好局面丧失殆尽。

　　卢循占据广州孙恩死后，起义军余众数千人推举孙恩妹夫卢循为领袖继续斗争。

　　桓玄在最初控制朝权时，“黜凡佞，擢俊贤，君子之道初备，京师欣然”（《晋书·桓玄传》）。统治阶级内部矛盾虽暂时得到缓和，但浙东诸郡的阶级矛盾却仍在继续发展。时“会稽饥荒，..百姓散在江湖采稆”，“顿仆道路，死者十八九”，“三吴大饥，户口减半，会稽减十三四，临海永嘉殆尽”。加上桓玄执政后不久，即“陵侮朝廷，幽摈宰辅，豪奢纵欲，众务繁兴，于是朝野失望，人不安业。”（《晋书·桓玄传》）在这种情况下，桓玄因暂时无法全力镇压农民起义，只好以招抚的方式任命卢循为永嘉太守。卢循亦出于义军受挫，重整旗鼓尚须一定时间的考虑，而受命上任。但仍保持自己的独立性，不受桓玄节制。史称“循虽受命，而寇暴不已”（《资治通鉴》卷一一二）。

　　桓玄在招抚卢循的同时，又于元兴元年（402）五月派遣起义军的老对手建武将军、下邳太守刘裕屯驻浙东，以牵制卢循，防备不虞。卢循则屯军于临海郡，休整和扩大自己的力量。他以自己的姊夫徐道覆为司马，典掌军事，为重新崛起而进行积极的准备工作，当时，刘裕和卢循之间并没有什么军事行动。

　　元兴二年（403）春正月，卢循在休整军事力量方面已基本就绪后，遂重新打出了反晋的旗帜。他派遣徐道覆率兵攻占东阳。刘裕立即做出反应，急赴东阳，打败徐道覆。卢循率全军进攻永嘉，又与刘裕发生激战，结果失利，卢循部将大帅张士道阵亡。卢循不得已，又向晋安撤退。刘裕咄咄逼人，紧迫不舍。卢循因连战失利，无法在浙东立足，遂率军登船向广州方向转移。广州地处岭南，偏僻荒远，东晋皇朝的统治在这里相对薄弱一些。而且孙泰在流放广州时，又曾传播五斗米道，在当地人民中间具有一定的影响。所以，广州对保存和发展反晋力量，可谓天时、地利、人和三者皆备。元兴元年七月，卢循舰船至南海，登陆进攻广州州治番禺。东晋广州刺史吴隐之拒守百余日，因无援而兵疲。十月，卢循夜袭番禺而克之，杀守城军民三万余人，生俘吴隐之。卢循自称平南将军，摄广州事。又派遣徐道覆攻占始兴郡（治曲江，今广东韶关市），执东晋始兴相阮腆之，初步建立了以番禺和始兴为中心的根据地。