南中平定后，蜀汉后顾之忧解除。诸葛亮于是集中力量，练兵习武，准备大举北伐。

　　北伐中原，出师未捷北伐曹魏，统一中国，是诸葛亮《隆中对》中的既定目标。荆州丧失后，两路出兵北伐的条件已不具备，但诸葛亮并没放弃北伐的计划。这时北伐，虽然不可能统一曹魏，却能够起到以攻为守的作用。

　　建兴四年（226），魏文帝曹丕病死，其子曹叡即位。消息传来，诸葛亮认为这是进攻曹魏的一个好时机，于是在227 年春领兵二十万进驻汉中，伺机北伐。随行的有老将赵云、魏延、吴懿等，还有年轻的参军马谡。临行前，诸葛亮虽然对政府人员作了细致的调整安排，但他对成都的政治还是不放心，尤其是对庸碌无能的后主刘禅不放心，因此给刘禅上了一个奏章，这就是著名的《出师表》。《出师表》除了陈述北伐目的，表明统一中原的壮志外，主要是劝说刘禅认清蜀汉在三国中所处的不利地位，希望他能励精图治，从执法、用人、纳谏等方面交待刘禅应当做什么，不应当作什么。实际上，它比较集中地反映了诸葛亮自己的政治和思想主张。诸葛亮希望这些思想和主张，能够在他北伐时得到贯彻执行。

　　228 年春，诸葛亮用兵分两路、声东击西的战术正式北伐。由赵云、邓芝为疑军，进驻箕谷（今陕西褒城北），扬言要从斜谷（今陕西眉县南）攻打郿城（今陕西眉县北）；诸葛亮率领主力，向西北的祁山（今甘肃礼县东）方向进攻。曹魏的天水（今甘肃甘谷）、南安（今甘肃陇西）、安定（今甘肃镇原）三郡很快归附蜀军，天水将领姜维也向诸葛亮投降。诸葛亮的进攻，使魂国朝野震动。魏明帝曹叡亲自坐镇长安，一面派大将军曹真驰援郿县，防御赵云；一面派名将张郃领兵五万西拒诸葛亮。

　　诸葛亮得知张郃率大军西来，立即派马谡扼守咽喉要地街亭（今甘肃秦安县）。马谡自幼熟读兵法，能说会道，但缺乏实战经验，刘备临终曾对诸葛亮说：“马谡言过其实，不可大用。”诸葛亮历来重视马谡的兵法，对刘备的评论不以为然，还是经常同他谈论兵法，有时通宵达旦，所以这次出征，诸葛亮派马谡作了北伐的先锋。马谡到街亭后，自恃兵法稔熟，既不遵守诸葛亮的部署，又不听取副将王平的劝阻，弃城不守，舍水上山。张郃见势，切断水源进行围攻。蜀军因为缺水，饥渴难熬，不攻自乱，张郃乘机带兵出击，结果蜀军大败，马谡狼狈逃出。街亭失守，蜀军丢掉进攻的据点和有利形势。与此同时，赵云、邓芝也出师不利。诸葛亮见整个战略部署被打乱，不宜再战，只好放弃到手的陇西三郡，退回汉中。第一次出兵祁山，就这样失败了。诸葛亮回到汉中，忍痛挥泪，处死了违犯军令、导致战争失败的马谡。诸葛亮认为自己错用马谡也有责任，于是自贬三等。但诸葛亮并不甘心这次北伐的失败，而是抓紧励兵讲武，准备新的北伐。

　　228 年冬，曹休被孙吴大将陆逊打败，魏军主力东下增援，诸葛亮乘机再次北伐。蜀军出散关（今陕西宝鸡市），包围陈仓（宝鸡东）。陈仓地势险要，易守难攻，曹魏守将郝昭率领一千多名守军拼死拒守，蜀军在二十多天里多次进攻，也没攻下。眼看魏军援兵来临，自身粮食告尽，诸葛亮只好再次无功而还。

　　229 年春，诸葛亮第三次北伐。蜀军攻取武都（今甘肃成县）、阴平（今甘肃文县）二郡，诸葛亮留下将兵据守，自己回到汉中。

　　231 年春，诸葛亮经过两年准备，第四次北伐，包围了祁山。这一次，诸葛亮为解决粮食运输问题，使用了叫做“木牛”的独轮小车，准备与魏军进行长期作战。魏明帝将足智多谋的司马懿从荆州调来，迎击蜀军。司马懿了解蜀军远道而来，粮食有限，于是有意避开蜀军主力，凭险坚守。诸葛亮急于决战，百般刺激司马懿主力出动，司马懿始终拒不出战。双方相持一个多月，蜀军虽然取得了一些局部战斗的胜利，却一直未能与魏军主力决战。这时，蜀军的粮食运输又出了问题。诸葛亮不得不再次退兵。

　　234 年春，诸葛亮率领十万大军，出斜谷口，开始了第五次，也是最后一次北伐。这次北代，诸葛亮准备了三年时间。他不仅设计了称为“流马”的运输工具，而且与孙权约定了同时举兵伐魏。诸葛亮这次在渭水南岸的五丈原（今陕西岐山县）安营扎寨，再次与司马懿率领的魏军对峙。为解决粮食问题，进行长期作战，诸葛亮一到渭水前线，就分兵屯田。司马懿仍然采取坚壁拒守的对策，不与蜀军交战。两军在五丈原相持了一百多天，诸葛亮想尽办法挑动司马懿出战，司马懿始终不为所动。一次，诸葛亮让人送给司马懿一套女人的衣服，想用羞辱的办法激怒他出战，也没有奏效。这时，出兵与诸葛亮呼应的孙权出师不利，退回江南。诸葛亮不由得忧虑起来，担心曹魏援军到来。到这年八月，诸葛亮积劳成疾，一病不起。诸葛亮自觉不妙，密奏后主说：我如有不幸，后事可托付蒋琬。刘禅立即派李福探望病情，并询问了许多军国大事。几天后，李福去而又返，诸葛亮病情已经恶化。诸葛亮对李福说：我知道你返回的意思，我之后蒋琬可接替我。李福又问蒋琬之后谁可接替，诸葛亮说费祎可替。李福再问后面的接替者，诸葛亮就不再回答了。李福走后几天，诸葛亮病死在五丈原军中，终年54 岁。

　　诸葛亮死后，军中大将姜维和杨仪依诸葛亮生前部署，秘不发丧，整军从容撤退。司马懿闻迅来追，杨仪作出反击态势，司马懿怕中诸葛亮计，不敢再追。蜀军从容进入斜谷后，才下令发丧。诸葛亮北伐曹魏的战争，就这样结束了。