孙刘联军合计五万人左右。

　　赤壁立功曹军船舻相接，浩浩荡荡，顺流而下。在赤壁（今湖北武昌县西赤矶山），曹军和孙刘联军相遇。周瑜的推测成为事实，疫疾已在曹军中流行，生病的人很多，战斗力大受影响。结果两军交锋，曹军初战失利。曹操将大军退到江北的乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），上岸安营扎寨，与进逼而来的联军隔江对峙。

　　两军僵持的局面对人孤力单的联军不利。周瑜的部将黄盖建议说，敌众我寡，不宜在这里同敌人持久消耗。曹操针对北方军士不习水战的缺陷，采用方连战舰，首尾相接的方式进行补救，这样就为我们提供了可以用火攻打败他的机会。周瑜采纳了黄盖的建议。

　　黄盖按照与周瑜制定的计策，写信给曹操表示愿意归降。曹操没有识破这是诈降计，答应接受黄盖。黄盖预先将几十艘小船内塞满薪柴，灌上鱼膏，外面用帷幕、旌旗遮掩好。然后，他选择了一个东南风猛烈的夜晚，率领着船队向江北冲去。在离北军二里的水面上，黄盖命令各船同时点火。火猛风烈，船行如箭。由于曹军以为是投降，没有防备，结果小船点燃了他们的战舰。刹时间大火腾空而起，火舌向对岸舔去，很快延及曹军的营垒。江北顿时陷入一片火海之中。曹军将士乱作一团，被烧、淹死者难计其数。曹操猝不及防，无心迎敌，索性命人把未被点燃的战船和不便带走的军需付之一炬，带着残部向北败逃走。联军在刘备、周瑜的带领之下，水陆并进，一直追到南郡。曹操不愿在荆州久留，遂任命曹仁把守江陵，自己则撤回北方去了。赤壁一战，曹军损失严重，死亡的人数超过一半。战死之外，还有大批将士因饥饿、疫疾而命丧黄泉。战争的胜利，加强了孙氏政权在江东地区的割据地位，也使刘备避免了覆亡的危险。赤壁一战，周瑜的英名传扬天下。

　　周瑜到达南郡后，以数万大军围攻江陵城。江陵城内粮草充足，加之曹仁防守严备，周瑜一直未能取胜。周瑜为分散消耗曹仁的兵力，派甘宁西上攻取夷陵（今湖北宜都）。甘宁一战得手，曹仁果然分兵，企图以五六千众夺回夷陵。周瑜采纳吕蒙建议，只留下少许人继续围困江陵，自己亲率大军去救甘宁。周瑜行至中途，发现江陵到夷陵之间有一处险要的必经之道。他便忙派出三百余人，用砍伐的树木将险道阻塞。周瑜赶到江陵，当日即与曹仁在城下激战起来，围城的曹军被消灭一半以上。曹仁抵挡不住周瑜的攻势，又担心江陵有失，连夜撤往江陵。曹军行至险道，发觉陷入困境：前面有树木拦路，后面是周瑜穷追不舍。为了逃命，他们只好丢掉马匹，越过路障，步行遁逃。这一夜，周瑜截获曹军战马三百余匹。

　　不久，周瑜在长江北岸建起营垒，准备长期围攻曹仁。此后一年多的时间，两军一直在江陵相持。双方进行过多次较量，彼此各有胜负。每战，周瑜必身先士卒，跨马■阵。在一次混战之中，他不幸为流矢射中右臂，受了重伤。曹仁听说周瑜伤重行动不便，认为有机可乘，立即召集军队前来骂阵。周瑜忍着箭伤，挣扎而起，到各营鼓舞士气。曹仁讨不到便宜，只好退兵。建安十四年（209）十二月，守江陵的曹军伤亡过重，曹仁被迫放弃南阳。把曹军赶出荆州后，周瑜以偏将军领南郡太守的职务镇守江陵。同年，孙权为表彰周瑜的功劳，特别把下隽等四县封作他的奉邑。

　　志在荆州与益州曹操的势力北退后，刘备乘势占据武陵、长沙、桂阳、零陵四郡。他自号左将军、领荆州牧，设大营于油江口，易其名为公安。刘备为巩固同江东的联盟，冒险东去迎娶孙权的妹妹，并向孙权提出借南郡的要求。在借与不借南郡的问题上，江东政权的内部存在分歧。周瑜不但不同意鲁肃借南郡与刘备的意见，而且主张把刘备软禁在江东不放。建安十五年（210），他上书给孙权说，刘备是个心怀大志的人，手下又有关羽、张飞这样的名将辅佐，绝不会久屈人下。周瑜认为，应把刘备弄到吴郡，广筑宫室，多置美女，用腐化的生活消磨他的意志。把关、张两人，瓦解分散，各置一方。然后派出与自己能力相当的人去攻打他们，事情就可以解决了。相反，割借刘备土地，再放任三个人聚在一起，这好像蛟龙得到了云雨，他们怎么会甘当池中之物。孙权考虑到曹操的威胁仍然严重存在，江东需要孙刘联盟，况且刘备也不是美女玩好就能上钩的人，所以没有听取周瑜的建议。刘备返回公安，听说此事，心有余悸地说，我险些死在周瑜的手里。

　　建安十五年十二月，周瑜去京口（今江苏镇江）面见孙权，提出夺取益州的计划。益州在荆州的上游，相当于今四川省地区。这里形势险塞，易守难攻，沃野千里，稻香鱼肥，素有天府之国的称号。割据益州的刘璋 弱无能，内部矛盾重重。占据汉中一带的张鲁又屡次与刘璋发生战争。周瑜以为，曹操受到重大挫折后尚未复原，又有腹心之患，不敢轻易举兵南下。益州局势不稳，正好乘隙而攻。占据益州后进而消灭张鲁，再与反曹的马超结盟，这样就形成了反曹的包围圈。周瑜答应夺取益州后，他还镇襄阳（今湖北襄樊）对抗曹操。他乐观地说，如果这个计划能够实现，消灭曹操，统一北方是可以办到的。在征得孙权同意之后，周瑜立即启程返回江陵，作攻取益州的军事准备。但是，周瑜走到巴丘（裴松之注云应为巴陵）的时候，突然身染重病，不幸去世。临终前，他上书孙权，推荐鲁肃接替自己的职务。周瑜语重情长地劝诫孙权“先虑未然，然后康乐”，除要防备北方的曹操，还要警惕占据荆州的刘备。