宋政权建立后，元廷命答失八都鲁为河南行省平章政事，代替太不花为中原地区元军总指挥。答失八都鲁率军进驻许州长葛（今河南长葛东北），为刘福通军所败，士卒奔溃。十五年九月，答失八都鲁至中牟，收集溃散士卒，刘福通突然劫营，大获辎重，并俘其子孛罗贴木儿。但红巾军又遭元将刘哈剌不花袭击，孛罗帖木儿又被救回。刘福通命其将赵明达取嵩（今河南嵩县）、汝（今临汝）、洛阳，北渡孟津至怀庆路（今河南沁阳），河之北大为震动。元廷不得不自豫南调察罕帖木儿来应战，赵明达战败。十二月，答失八都鲁进攻太康，进围亳州，刘福通使小明王避兵于安丰，自领兵与答失八都鲁战于太康、亳州，击退元军，亳州得安。

　　至正十六年（1356）九月，刘福通分兵出击，发动了著名的三路北伐，意欲一举包围大都，推翻元朝。

　　西路军由李武、崔德率领。他们出潼关，克陕、虢（今河南灵宝），扼崤函，转攻晋南。十七年初，李武、崔德转攻陕西，下商州（今陕西商县），攻武关。二月，夺七盘，进据蓝田，前锋直抵灞上，进逼奉元路（治今陕西西安），分兵攻占同（今大荔）、华（今华县）诸州。陕西省台连连告急，元廷不得不命察罕帖木儿、李思齐、刘哈剌不花等前去救援，西路军败走兴元（今陕西关中）。闰九月，刘福通增派白不信、大刀敖、李喜喜等入陕，与李武、崔德汇合，自兴元转攻秦（今甘肃天水）、陇（今陕西陇县），据巩昌（今属陕西），败于察罕贴木儿，西路军溃退。次年，一部分西路军在李喜喜率领下南下四川，改称“青巾”，被徐寿辉部将明玉珍逐走。至正二十年（1360）五月，李武、崔德向李思齐投降。

　　东路军的统帅是毛贵。他原是赵均用的部将。至正十四年，赵均用与彭早住等高濠州东去盱眙、泗州后，进据安东州（今江苏涟水），与元将董抟霄激战于北沙、庙湾、沙浦等地，大败元军于泗州。十六年三月，扬州地主武装“青军”头目张明鉴逐走镇南王孛罗普化，孛罗普化奔淮安。不久，王宣所部“黄军”反。十月，赵均用联络青军、黄军围攻淮安，杀镇南王孛罗普化而据之。宋政权命赵均用为淮安等处行中书省平章。毛贵奉赵均用命，转战于安东、海宁、沭阳、赣榆一带。十七年初，元将也速攻海宁，毛贵夺其战船，由海道入山东。二月，毛贵取胶州（今山东胶县），击毙元山东宣慰使释嘉讷。又下海，转攻益都，益王买奴逃遁，遂下滨州（今滨县北）。四月，克莒州（今莒县）。短短二三个月内，尽有山东州县。元廷急命湖广行省左丞相太不花，知枢密院事孛兰奚及董抟霄等出兵镇压毛贵；又命答失八都鲁攻曹州盛文郁部，防止盛部与毛部势相联结。为防止毛贵北上，急从太不花、答失八都鲁等三处军马内，择其精锐守河北。七月，元镇守黄河义兵万户田丰响应毛贵起义，克济宁路（治今山东巨野）。是年冬，驻棣州（今山东惠民）的义兵千户余宝杀知枢密院事宝童起义。负责镇压山东农民军的总指挥纽的该一直龟缩于东昌（今山东聊城），不敢出战。次年正月，田丰取东平。二月，毛贵克济南。至此，山东几乎尽为红巾军所有。宋政权在山东设益都等处行中书省，命毛贵为平章。毛贵立宾兴院，选用官吏，又于莱州大规模屯田，官民田十止收二分，生产大有发展（《元史·顺帝纪八》）。毛贵把山东建成后方稳固的基地，然后挥师北上。

　　至正十八年（1358）二月，毛贵兵至河北南皮魏家庄，杀河南行省右丞董抟霄。又连克清（今河北青县）、沧（今河北沧州东南）二州，据长芦镇。三月，克蓟州（今天津蓟县），至郭州枣林、柳林（均在今北京市境内），元枢密副使达国珍战死。毛贵兵进逼大都，“京师人心大骇，在廷之臣，或劝乘舆北巡以避之，或劝迁都关陕，众议纷纷”（《元史·刘哈剌不花传》）。当时形势对红巾军非常有利，答失八都鲁已病死，其子孛鲁帖木儿与察罕帖木儿互相攻伐，京师十分空虚。但由于中路军作战失利，未能突破山西、河北元军防线，从而与东路军汇合攻大都，致使毛贵孤军深入，在柳林败于元将刘哈剌不花，不得不退师济南。十九年四月，从淮安来山东投奔毛贵的赵均用，杀害毛贵。七月，毛贵部将续继祖自辽阳回益都，又杀赵均用。山东各地红巾军虽奉毛贵子小毛平章为帅，但实力大受影响。而田丰自称花马王，王士诚称扫地王，田丰与王士诚为争夺地盘互相攻伐。至正二十一年（1361）夏，察罕帖木儿开始进攻山东红巾军，发并州军出井陉，辽、沁军出邯郸，泽、潞军出磁州，怀、卫军出白马，以及汴梁、洛阳诸军，水陆俱下，分道并进。自率主力军渡孟津，逾怀庆，直抵山东，相继占领冠州（今山东冠县）、东昌。八月，察罕帖木儿遣其子扩廓帖木儿及其将阎思李、关保、虎林赤由东阿造浮桥渡河，田丰率2 万人夺桥未成，元军占领长清。田丰屡败，不得已降元，察罕帖木儿报请元廷授以山东行省平章职。田丰招降棣州余宝、东平王士诚、东昌杨诚。八月，元军下济南，南取泰安，北攻济阳、章丘，东略沿海诸州县，红巾军节节败退。察罕帖木儿因镇压红巾军有功，升中书平章政事、知河南山东行枢密院事。十月，元军进围益都。二十二年六月，田丰、王士诚设计杀察罕帖木儿，重返红巾军队伍，回到益都。扩廓帖木儿袭父职，继续围攻益都。是年十一月，元军破城，田丰、王士诚被俘杀，守将陈猱头以下二百余人被俘后送京师处死。山东红巾军全部被镇压。