刘福通攻占颍州后，犹如平地春雷，震撼中原大地。“是时天下承平已久，法度宽纵，人物贫富不均，多乐从乱。曾不旬月，从之者殆数万人”（《草木子》卷三上《克谨篇》）。元廷亦为之震惊，急命监戍治河民工的同知枢密院事赫厮、秃赤领阿速军六千并各支汉军进讨刘福通军。赫厮、赤秃与河南行省徐左丞三人但以酒色为务，属下军士但以剽掠为务，赫厮望见红中军人多势众，扬鞭大呼“阿卜！阿卜！”（蒙古语“走”之意）回头就跑，元军不战自溃，来自高加索北麓的阿速人不服水土，不习水战，病死者过半。后来徐左丞被朝廷诛杀，赫厮战死于上蔡。六月，刘福通乘胜占据朱皋（今河南固始北），攻破罗山、真阳、确山，进攻舞阳、叶县等地。九月，刘福通攻克汝宁府（今属河南）、息州、光州（今河南潢州），众至十万。

　　刘福通起兵仅四五个月，击溃了元廷派遣的赫厮、秃赤大军，摧垮了一批地方统治机构，占领了中原大片城镇，元廷深感这是“心腹大患”。是年九月，元顺帝以右丞相脱脱之弟、御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，与卫王宽彻哥率诸卫军十余万人前往镇压。十月，加派知枢密院事老章增援也先帖木儿。十二月，元军攻陷上蔡，起义军最早的领导人之一韩咬儿被俘，押送京师处死。江浙平章教化、济宁路总管董抟霄也攻陷安丰（今安徽寿县）。十二年正月，刘福通将韩兀奴罕摆脱敌人围剿，挺进河之北，进攻东明。二月，克滑、浚二州，进克开州（今河南濮阳），出现了“红衣遍野，呼声动地”（《万历濮州志》卷六）的壮观场面。未几，为元军所败，韩兀奴罕被擒。三月，元河南行省平章太不花攻陷汝宁，元知行枢密院事巩卜班率数万侍卫汉军、爱马鞑靼军屯驻汝宁沙河岸，他们“日夜沈溺酒色，醉卧不醒”，刘福通乘其不备，偷袭元营，巩卜班战死，元军退至项城。元廷命也先帖木儿为总兵，率精兵30 万，“金银物帛车数千辆，河南北供亿万计，前后兵出之盛无如此者”（《庚申外史》卷上）。也先帖木儿驻军沙河。某夜，军中夜惊，也先帖木儿尽弃军资器械、粮草、车辆，仅收散兵数万人逃奔开封，受到指责，遂驻军朱仙镇。元廷命蛮子平章代之，也先帖木儿径归京师，仍为御史大夫。

　　北方红巾军首义成功并抗击元军的围剿，为全国各地不满元朝统治的广大劳苦大众树立了榜样，也鼓舞着他们拿起武器投入推翻元朝统治的斗争。徐州芝麻李，蕲黄徐寿辉，湘汉布王三、孟海马，濠州郭子兴等纷纷起义响应，声势浩大的元末农民大起义全面展开。

　　至正十一年八月，萧县人李二（因家有芝麻一仓，饥荒时赈济饥民，故称芝麻李）与社长赵君用（一作赵均用）、樵夫老彭及其子彭早住等亦以“烧香聚众”，一举攻占徐州。未几，占领徐州近县及宿州、五河、睢宁、虹县、丰、沛、灵璧、安丰、泗县等地，众至十万。

　　同年十一月，王权（又称布王三）、张椿等攻占邓州（今河南邓县）、南阳，称“北琐红军”，旋又占领唐（今河南唐河）、嵩（今河南嵩县）、汝（今河南临汝）、河南府（今河南洛阳）等地。翌年正月，孟海马等攻占襄阳，称“南琐红军”，旋克房（今湖北房县）、归（今湖北秭归南）、均（今湖北均县西北）、峡（今湖北宜昌）、荆门等州。

　　至正十二年二月，定远富豪郭子兴与农民出身的孙德崖、俞某、鲁某、潘某四人起兵，占领濠州，郭子兴等称元帅，亦以红巾为号。

　　上述各支起义军，起初均各自为战，并未有相互的统属关系。徐州、濠州显然是韩山童传教的活动范围，芝麻李、郭子兴等有可能共尊韩山童为教主，至正十五年（1355）刘福通建立宋政权后，这两支起义军统归宋政权领导，因此可以纳入北方红巾军系统。江淮及其以南地区，彭莹玉为白莲教主，其徒邹普胜与徐寿辉发动蕲黄起义，建立天完政权，统庐州、巢湖等地起义军，为南方红巾军系统。布王三、孟海马的南北琐红军没有材料可以证明他们与南北方红巾军有什么联系。

　　脱脱在屡次出兵镇压刘福通起义军失利的情况下，采取攻其两翼——徐州起义军和南阳襄湘起义军的战略，以达到孤立刘福通部的企图。

　　至正十二年八月，脱脱亲自督制诸处军马，出师徐州。九月，徐州城破，元军大肆屠城，芝麻李被捕杀，赵君用、彭早住等率余众逃奔濠州。脱脱命贾鲁攻濠州。次年五月，贾鲁病死后元军才撤围。彭早住称鲁淮王，赵君用称永义王，权在郭子兴之上。十四年，彭、赵取盱眙、泗州，旋二王火并，彭早住死，赵君用据淮安。濠州方面郭子兴与诸将不和，其部将朱元璋南略滁阳，另图发展。

　　自至正十二年闰三月起，元廷先后派四川行省平章咬住、四川行省参政答失八都鲁，诸王亦怜真班、爱因班，参知政事也先帖木儿陕西行省平章月鲁帖木儿，豫王阿剌忒纳失里，知枢密院事老章等分路围剿南北琐红军。五月，答失八都鲁攻陷襄阳，布王三被俘，北琐红军被镇压。十四年正月，答失八都鲁攻陷峡州，南琐红军亦被镇压。

　　刘福通部红巾军自击溃也先帖木儿后，虽未遭遇元军主力，但其两翼有元军围剿其他红巾军，而其占领区内崛起了两支地主武装。沈丘（今安徽临泉西北）畏兀儿人察罕帖木儿与罗山县典官李思齐各结集“义兵”，合兵袭破罗山，元廷分别授为汝宁府达鲁花赤和汝宁知府，渐拥兵至万人，屯驻沈丘，屡败刘福通部红巾军，因而牵制了刘福通部的进一步发展。