建安十七年（212）十月，曹操进攻孙权，孙权请刘备回救荆州。刘备以孙权和他势同唇齿为借口，派使者请刘璋给予一万兵力及武器粮草，以便他援救孙权。刘璋对刘备不讨张鲁，却去援救孙权相当不满，只勉强答应给兵四千，武器粮草等也都只给刘备要求的一半。刘备借机激怒将士说：我为刘璋征讨强敌，将士辛勤劳顿，无暇安宁；刘璋虽然资财积累丰富，对我们却如此吝啬，这怎么能让大家为他拼死作战呢？使军中上下都对刘璋产生了不满情绪。在成都的张松认为刘备真的要离开益州，赶紧给他写信说：“今大事垂手可立，怎么就放弃而走呢？”不料此事被他的哥哥广汉太守张肃所告发。刘璋当即捕杀了张松，然后下令各守关将领不得放刘备通过。刘备闻讯大怒，果断诱杀了刘璋的白水军督杨怀、高沛，收编了白水军，接着与黄忠、卓膺率兵进驻涪城，准备继续南下进攻刘璋。

　　刘璋得到消息，慌忙派刘璝、冷苞、张任、邓贤等迎击，结果连吃败仗，退守绵竹（今四川绵竹东南）。刘璋又派李严总督绵竹诸军，准备反击，不料李严倒戈投降。至214 年刘备兵势加强，于是分兵攻占附近诸县，最后将刘璋包围在雒城（今四川广汉西北）。与此同时，刘备下令留守荆州的诸葛亮火速领兵西上。诸葛亮留下关羽驻守荆州，自己立刻与张飞、赵云统兵入蜀。一路上，诸葛亮、张飞、赵云攻下巴东、江州、江阳（今四川泸州）、犍为（今四川彭山西）、巴西（今四川阆中）、德阳（今四川遂宁东南）。214 年五月，刘备攻下雒城，刘璋逃至成都。刘备乘胜追击，在成都与诸葛亮的军队会师。当时，成都城内有三万精兵和可供一年支出的粮食布匹，不少人还想固守。但刘璋见大势已去，无心抵抗，便说：我家父子在益州二十余年，对老百姓无恩无德，已经让他们四处奔波，攻战三年了，我怎么能忍心再让他们为我受苦呢！于是在这年六月出降。刘备终于取得了益州。在此之前，马超前来投奔，刘备闻讯，特别高兴地说：这下准能取得益州了。在庆祝胜利的酒宴上，刘备掩饰不住内心的喜悦，对庞统说：“今日之会，可谓乐矣。”庞统直言不讳地说：“伐人之国而以为欢，非仁者之兵也。”刘备听后一时大怒，但转念细想，又觉得庞统说的不无道理。另外，他想到，夺取益州，只是统一大业的第一步，今后的历程很可能更艰难，不可盲目乐观。

　　占据益州后，刘备自称益州牧，以诸葛亮为军师将军，依靠法正、关羽、张飞、赵云、马超等文臣武将，收拢了董和、黄权、李严等一部分刘璋旧部，初步具备了封建统治的规模。从此，刘备外出征战，诸葛亮镇守成都，足食足兵，配合十分默契。

　　作为外来势力，刘备占领益州后，吸取刘璋的教训，一开始就注意搞好与当地“土著”以及刘璋旧部的关系，只要不公开反对他，就加以笼络和任用。黄权曾极力反对刘璋迎刘备入蜀，刘备入益州后，黄权还闭城坚守，直到刘璋投降后，他才投降。对这样的人，刘备也不计前嫌，加以任用。这样，刘备较好地调和了主客之间的矛盾，使他的统治得到初步的稳定。

　　刘备刚刚进入成都时，有人主张将成都内外的一些土地房屋分赐诸将，赵云提出反对意见说：现在天下尚未平定，切不可追求安乐。益州百姓遭受了战争的祸害，我们应该把土地房屋归还给他们，使他们安居复业，我们也可以征调赋税徭役，满足财政军事的需要。刘备从统治者的长远利益考虑，很痛快地采纳了他的意见。另外，攻破成都时，兵士将财宝钱物争抢一空，后来军用不足，刘备很是担忧。有个叫刘巴的建议说：这不难，您只要铸造钱币，平抑物价，开展官市，就行了。刘备照他说的办了。不久，财政状况果然有了好转。

　　刘璋统治益州时，由于地方豪强和官僚们的专横自恣，侵夺百姓，不仅阶级矛盾尖锐，而且统治阶级内部也因分赃不匀而矛盾重重。进入益州后，诸葛亮采取了“先理强，后理弱”的政策，来改变这种现状。“理强”即是限制、打击“专横自恣”的豪强官僚“理弱”即是扶植农民发展生产。

　　在刘备的支持下，诸葛亮厉行法治，对那些为非作歹以及敌视刘备集团的豪族官僚进行了严厉的打击。有些人因此攻击诸葛亮刑法峻急，法正也写信劝诸葛亮说：我们刚刚占据益州，还没有垂恩德于地方，就施用权威，按主、客关系论，我们也应该多行点恩德，把刑罚、禁令放得宽一些，以示安慰。诸葛亮回信说：刘璋暗弱，自焉已来有累世之恩，文法羁縻，互相承奉，德政不举，威刑不肃。蜀土人士，专权自恣，君臣之道，渐以陵替；宠之以位，位极则贱，顺之以恩，恩竭则慢。所以致弊，实由于此。吾今威之以法，法行则知恩，限之以爵，爵加则知荣；荣恩并济，上下有节。为治之要，于斯而著。

　　为了更有效地实行法治，诸葛亮制定和颁布了一些法令、条例，后来的《蜀科》就是其中的一种。由于诸葛亮赏罚严明，刘备集团的工作效率提高了，统治秩序也进一步稳定。

　　荆州受挫，北据汉中建安二十年（215），刘备正准备向北进攻，扩大自己的统辖范围，孙权以刘备已经取得益州为理由，派人要求他归还荆州。荆州为刘备集团财政收入的主要来源地之一，是赤壁之战后刘备取得的一份胜利果实，严格说来并不存在借与还的问题，所以他自然不会轻易让给孙权，于是推辞说：等我夺取了凉州，荆州自然归还给你。孙权大怒，认为刘备对荆州借而不还，太不讲信用，不加说明，就派吕蒙夺了长沙、零陵、桂阳三郡之地。刘备闻讯，急忙领兵五万来争。孙刘间的冲突眼看就要升级。正值此时，曹操打败张鲁，平定汉中，进而直接威胁巴、蜀。刘备权衡利害，不得已与孙权讲和，约定孙权统辖江夏、长沙、桂阳，刘备享有南郡、武陵、零陵三郡，然后迅速回防益州。这样，刘备虽然丢掉了一些地盘，却避免了与孙权的一场火并，得以腾出力量与曹操在汉中周旋。