是时，江阴石牌有朱英（一作朱定）者聚众反元，元遣江浙行省参政纳麟哈剌讨之。朱英得知张士诚据高邮，乃遣人引张士诚兵南下。当时，淮东遇饥荒，士诚决意南下占领江南富庶之地。十五年冬，士诚遣其弟士德率军自通州（今江苏南通）渡江，次年正月破福山港，福山有曹氏，富甲县中，士德率军纵掠一空。进破常熟。二月，士德率三四千人攻平江（今江苏苏州），元江浙行省参政脱因、平江达鲁花赤哈散沙、平江总管贡师泰等兵败，士德率军缘北门城而入，遂据有平江城，脱因被杀，哈散沙自刎死，贡师泰等逃遁。未几，昆山、嘉定、崇明皆降。

　　至正十六年（1356）三月，张士诚自高邮抵平江，改平江路为隆平府，据以为都，以承天寺为王宫，立省、院、六部、百司，设学士员，开宏文馆，使将吏子弟、民间优秀子弟入学其中；设礼贤馆，招四方儒士居之；籍户部田赋，皆仍元旧，免逋欠，赐当年田租十之四及往年粟、帛给贫民；设郡劝农使、县劝农慰，讲修水利。以阴阳术人李行素为丞相，士德为平章，蒋辉为右丞，潘元明为左丞，史文炳为枢密院同知，锻工周仁为隆平太守。

　　周政权移到平江后，军事上一度进展顺利。是年二月，张军攻松江，守将王与敬元帅降，达识贴睦迩命苗军杨完者破城，苗军“掠妇女，劫货财，残忍贪秽，惨不忍言”。“苗军恣肆检刮，截人耳鼻，城中女妇多为淫污。房舍间有存者，皆为焚毁，靡有孑遗。居民两遭锋镝，死者填街塞巷，水为不流”（《辍耕录》卷三○《松江之变》）。四月，士诚遣其将史文炳来攻城，苗军逃遁。当地群众对元朝残暴统治极为不满，曾对张士诚军队寄予厚望，张军攻松江之前，松江城内曾有民谣曰：“满城都是火，官府四散躲；城里无一人，张军府上坐”（《辍耕录》卷九）。后苗军蹂躏松江等地，民谣曰：“死不怨泰州张，生不谢宝庆杨”（姚桐寿：《乐郊私语》）。张军连克无锡、常州。七月，破杭州，元江浙行省平章左答纳失里战死，左丞相达识贴睦迩逃遁。未几，苗军杨完者又收复杭州。张军屡攻嘉兴，皆败于苗军。

　　与此同时，朱元璋已攻占集庆（今江苏南京），势力向东扩展，与张军开始接触。六月，朱元璋遣杨宪通好于士诚，提出“睦邻守国，保境息民”的主张。士诚踌躇满志，根本不把朱元璋放在眼里，得书不悦，竟拘留杨宪不遣。七月，张士诚遣兵攻镇江，为朱军击败。元璋遣其将徐达攻常州，士诚军大败，张、鲍二将军被俘。士诚惧，遣使孙君寿向元璋请和并愿岁输粮20 万石、黄金500 两、白银300 斤，以为犒军之资。元璋复书谴责士诚，士诚得书不报。

　　至正十七年（1357）三月，已经降元的方国珍攻太仓、昆山，士诚大败。而朱元璋连克长兴、常州、泰兴、江阴、常熟等地，张士德在常熟被元璋军所俘，士诚北有淮海，南有浙西，江阴、长兴二邑皆其要害。“长兴据大湖口，陆走广德诸郡；江阴枕大江，扼姑苏、通州济渡之处。得长兴，则士诚步骑不敢出广德、宣、歙；得江阴，则士诚舟师不敢泝大江，上金、焦。至是并为我（指元璋军）有，士诚侵轶路绝”（《明太祖实录》卷五）。张士诚在战场上遭到巨大挫折。

　　造成战场上失利的根本原因是张士诚集团的蜕化变质。张士诚从泰州起兵不久，就表现出动摇、投降的政治倾向。从李齐泰州说降到脱脱兵围高邮，士诚集团都表现出十分动摇。到平江后，这个集团的头目面对江南富庶之地，开始追求钱财和享乐，“凡有寺观庵院，豪门巨室，将士争夺，分占而居，了无虚者”（《辍耕录》卷二九）。他们本无推翻元朝的决心，“士诚之士无日不在泰州、高邮”（《明太祖实录》卷一六）。他们向往的只是做割据一方的土皇帝。为了达到这个目的，周政权移到平江后，就专门设学士员，开弘文馆，搜罗地主知识分子和元朝旧官吏为其服务。于是一批旧官吏、地主分子、儒生蝇营狗苟，纷纷前来投靠，“张氏继陷姑苏，浙以西震恐，有官资者多趋附之”（《始丰稿》卷三）。张士诚对这些人一律重用，“士有至者，不问贤不肖，辄重赠遗，舆马居室，无不充足，士之嗜利者，多往趋之”（《明太祖实录》卷二）。一旦张士诚军事失利之后，这些旧官吏、地主分子都纷纷劝说士诚降元。十七年八月，张士诚请出投降他的原元江南行台御史中丞蛮子海牙赴杭州请降。士诚始要王爵，江浙行省左丞相达识贴睦迩不许；士诚又请爵为三公，遂授士诚太尉，士德淮南行省平章政事，士信同知行枢密院事，其余头目皆授官有差。时士德已为元璋军所俘，拘押于应天（今江苏南京），士德阴寄书于其兄士诚：“可降元朝，以为之助”（刘辰《国初事迹》），后不食不语而死。因士德被擒，元升士信为淮南行省平章政事。元命江浙行省参政周伯琦往平江授太尉诰，“谕以大义，士诚稽首称臣”，后伯琦留居平江不归。“然士诚虽降，而城池、府库、甲兵、钱谷皆自据如故”（《元史·周伯琦传》）。张士诚降元后，即与元军结合，对朱元璋控制地区发动进攻，企图扭转军事上的被动局面。至正十八年（1358）五月，士诚与苗军杨完者联手攻严州（今浙江建德），败归；其后屡攻江阴、常州，遭失败。朱元璋为了进一步紧缩对张士诚的包围，也于十月出兵克宜兴，廖永安率水军入太湖，被士诚军俘获而死。杨完者出师屡不利，又强娶江浙行省庆童之女，达识贴睦迩也对其不满，因而与士诚密谋清除之。苗军无备，士诚以出兵建德为名，出杭州城北，突袭苗军军营，完者与弟伯颜兵败自杀，达识贴睦迩与张士诚都除掉了心腹之患。