至正十一年（1351）五月，刘福通领导的北方红巾军在颍州（今安徽阜阳）发动起义，其后，徐寿辉起兵蕲、黄，芝麻李起兵徐州，郭子兴起兵濠州（今安徽凤阳东北）..全国各地农民群众奋起反抗元朝黑暗统治。时有泰州人王克柔者，“家富好施，多结游侠，将为不轨”（《辍耕录》卷二九《纪隆平》），事泄，被高邮知县李齐收捕于狱。克柔好友李华甫、面张四，谋劫狱以救克柔，李齐遂将克柔解往扬州，同时将华甫等招安，任华甫为泰州判，面张四为千夫长。张士诚得知李华甫有起事之谋，遂与之共谋起义。至正十三年（1353）正月，士诚与其弟士义、士德、士信及壮士李伯升等18人联合李华甫等起兵，士诚等杀弓兵丘义及所仇富家，焚富家庐舍，引兵进入附近盐场，时“盐丁方苦重役，遂共推为主”（《明史·张士诚传》）。士诚率起义军行至丁溪，当地土豪刘子仁集义兵抗拒，士义中矢死。士诚奋击，子仁溃逃入海，士诚乘胜攻克泰州。

　　张士诚攻占泰州后，元河南行省遣李齐前往招降，被拘留。未几，士诚与李华甫等意见不合，发生火并，华甫等被杀，其众亦被士诚兼并，李齐乘机出走。行省派兵镇压，不胜，再派李齐往泰州说降，“士诚因请降，行省授以民职，且乞从征讨以自效”（《元史·赵琏传》）。时元淮南江北行省参政赵琏驻军泰州，命士诚治战船，赴濠、泗镇压郭子兴部起义军，士诚疑惮不肯发，见赵琏无备，半夜发兵杀赵琏等，大掠官库，进入得胜湖结寨，进克兴化县。行省以左丞偰哲笃与宗王驻守高邮，遣李齐守甓社湖。五月，士诚派兵突袭高邮，城内官员闻风逃遁。李齐急还救城，城门已紧闭。此时，士诚兵势大盛，自泰州至兴化，舟舰四塞，北至宝应县，锐不可挡。元廷下诏至高邮，再次招降，诏使不得入城，行省命李齐前往，被士诚杀死。其后，元廷又遣盛昭等先后赴高邮招降，均未成功。

　　六月，元廷见屡次招降张士诚不成，决定发兵镇压。命淮南行省平章政事达识贴睦迩于淮南、淮北等处召募壮丁，并总领汉军、蒙古军守御淮安。同月，亲王完者秃进攻泰州时阵亡，再命也先不花为淮西添设宣慰副使攻泰州；命淮南行省平章政事福寿攻兴化。有枢密院都事石普，向元廷提出领兵3 万，定能攻克高邮，元廷命为山东义兵万户府事，招义兵万人（后减其半）南下占领宝应，乘胜攻高邮，城几乎被克，因同行诸将忌其功不予配合，使之孤军作战，而卒于阵；元淮东宣慰司掾纳速剌丁与其三子宝童、海鲁丁、西山驴在高邮前线亦因诸将领及阿速军临阵逃遁而一家死于阵。元军腐败不堪，由此可见一斑。

　　元军屡攻高邮不能得手，士诚已不感到威胁，遂于至正十四年（1354）

　　正月，正式建立政权，国号大周，改元天祐，自称诚王。他下令放出元时入狱囚犯，免去民逋，征用儒士。春三月，下务农桑令；四月，下州县兴学校令。但元廷对张士诚的进攻并没有停止。十四年二月，元以湖广行省平章政事苟儿为淮南行省平章政事，率兵攻高邮。六月，又命达识贴睦迩攻张士诚，大败而归，旋又命江浙行省参知政事佛家闾会同达识贴睦迩攻张士诚。但张士诚依然据有高邮等地。

　　就当时全国形势而言，南北红巾军虽一度轰轰烈烈，但多得地不能守，元朝军队和各地地主武装虽受到猛烈打击，仍具有一定的实力，以致对起义军各个击破，迫使南北红巾军转入战略防御阶段。而张士诚却在全国起义转入低潮时崛起于淮东，且占据运河要道，严重影响江南财富和粮食通过运河北运大都，等于掐断了元廷的财源，因而出兵高邮已迫在眉睫。

　　十四年九月，元顺帝命右丞相脱脱亲自挂帅出师高邮。脱脱总制诸王各爱马、诸省各翼军马，董督总兵、领兵大小官将，号称百万，出师之盛，从未有过。由此可见，元廷对夺回运河补给线何等重视。脱脱一路浩浩荡荡，至十一月抵达高邮前线，士诚兵力不济，连战皆败，“兵围邮，日事攻击，矢石雨注，城中几不支，日议降附，又恐罪在不赦”（《庚申外史》卷上）。元军又连破六合、盐城、兴化等地，高邮城破也指日可待。这时，脱脱“以士卒劳苦，视贼以釜鱼罟兔，何可逃免，姑俟明日进兵，破之决矣”（长谷真逸：《农田余话》）。岂料京城里的佞臣哈麻一伙，因与脱脱不和，乘机唆使监察御史弹劾脱脱“出师三月，略无寸功，倾国家之财以为己用，半朝廷之官以为自随”（《元史·顺帝纪》）。昏庸的元顺帝竟下令削脱脱兵权，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵。诏书到后，前线元军大乱，“诸军溃散，叛而资寇者有之”（《农田余话》）。张士诚不战而胜，客观上使高邮之役成为元末农民大起义的重要转折点。因为百万元军是元廷费了好大气力纠集而成的主力，竟因临阵易帅，不战而溃。从此，元军主力丧失大半，再也没有力量纠集如此众多的军队来镇压起义军，而只能主要依靠地主武装来维持危局，元朝对起义军的优势转而成为劣势；高邮之役的胜利成为南北红巾军重新组织力量，掀起更大规模的反元武装斗争的转机。之后不久，刘福通迎韩林儿于砀山夹河，建大宋政权于亳州（今属安徽）；倪文俊连战皆捷，重建天完政权于汉阳。

　　高邮之役后，元廷又转而采取招安手法来对付张士诚。至正十五年（1355）四月，命翰林待制乌马儿、集贤待制孙 赴高邮招安，士诚不降。五月，元又命淮南行省平章政事咬住、淮东廉访使王也先迭儿赴高邮招安，士诚亦未降。