实现篡权最大的障碍是赵普胜。普胜是彭莹玉的门徒，起兵早，骁勇善战。早在至正十二、十三年间，就曾率师百万与元军激战于江淮一带。以后取池州，得安庆，堪称天完政权东线的支柱。友谅对他有所忌，又担心他投靠朱元璋，故处心积虑欲除之。朱元璋亦因屡与赵普胜交锋不得胜，遂施反间计，买通其门客，潜往友谅处离间陈、赵，普胜毫无察觉，“见友谅使者辄自言其功，悻悻然有得失”（《明太祖实录》卷七），更加深了友谅的疑忌。十九年九月，元璋将徐达、张德胜率兵自无为登陆，夜至浮山寨，击走赵普胜部将胡总管，进克潜山县。友谅决意借机杀普胜。乃诈以会军为名，至安庆，普胜不知其计，具烧羊迎于雁汊，登船见友谅，友谅杀之，尽并其军。

　　陈友谅杀赵普胜是天完红巾军的第一次大分裂，而且对当时的战局发生了巨大的影响。当时赵普胜的部众以枞阳为据点，安庆、石埭、太平等地皆有其部属。朱元璋部数欲突破天完东线，皆因普胜强悍，不能取胜。普胜被杀后，其部众心中不能平，不愿为陈友谅卖命，造成东线形势吃紧。普胜被杀后不久，朱元璋将徐达轻取枞阳水寨，威胁安庆。陈友谅不得不亲率主力稳住东线，遂于至正二十年（1360）五月，率军攻池州，徐达、常遇春设伏兵于九华山，友谅中伏，士兵被杀万余人，被俘3000 人。这次池州大败是他谋杀普胜后得来的恶果。六月，陈友谅杀徐寿辉篡权后发兵攻朱元璋政权首府应天（今江苏南京），在龙湾大败，赵普胜部将张志雄率众投奔元璋。“张志雄者，故赵普胜部将，善战，号长张，尝怨友谅杀普胜。故龙湾之战无斗志。”（《明太祖实录》卷八）志雄又献计攻安庆，未久果然取之。

　　陈友谅谋杀徐寿辉蓄谋已久。至正十九年十二月，徐寿辉引兵发汉阳，决定徙都南昌，路经江州，友谅伪装出迎，阴伏兵于城西门外，待寿辉入城，将城门紧闭，尽杀寿辉部属于城外。于是以江州为天完都城，挟寿辉号令各部。自称汉王，立汉王府于城西门，置官属，大权独揽。次年五月，亲率水军攻池州，大败而归，损失士卒万余人。闰五月，率水军挟寿辉攻太平（今安徽当涂），擒元璋将花云，杀之。友谅“既陷太平，志盈满，急谋僭窃，乃采石舟中先使人诣寿辉前，佯为白事，令壮士持铁挝自后击碎其首，杀之”①。友谅残忍地杀死徐寿辉后，急忙以采石五通庙为行殿，将庙中神像颠倒置于门外，不顾倾盆大雨，群下冠服皆濡湿，草草举行礼节于江岸，遂自称皇帝，改国号大汉，改元大义，仍以邹普胜为太师，张必先为丞相，张定边为太尉。

　　天完政权的灭亡和大汉政权的建立，标志着南方起义的失败，代之而起的是一个封建割据政权。

　　陈友谅在至正十七年掌握天完政权后，就把争取和依靠地主阶级知识分子和元故官作为巩固自己权力的措施。例如，友谅攻下南昌后，立即召辟名儒吴澄的孙子、曾任元肃政廉访使的吴当，当时元廷已命吴当为江西行省参知政事，友谅来聘后，“当卧床不食，以死自誓，乃舁床载之舟，送江州，拘留一年，终不为屈”（《元史·吴当传》）。友谅还在南昌亲自登门拜访元江南行台侍御史韩准，卑躬屈膝地称：“吾向为县小吏，已闻公名”。韩准不答，“既去，使人致糗，公拒不受，然竟不敢加害。”（吴海：《闻过斋集》卷五）在陈友谅的积极争取下，不少地主知识分子和元故官投奔而来，① 《明太祖实录》卷八。叶子奇《草木子》卷三上《克谨篇》称友谅勒死徐寿辉于采石。其中著名的有黄昭和解开、解开之叔解观。黄昭曾任元兵部尚书，与吴当一起镇压过江西农民起义；解氏是江西名宦之家，解开曾嗾使陈友谅杀徐寿辉。陈友谅对地主阶级的政策，受到一部分地主分子的赞赏，曾任元进贤县尹的傅箕，称友谅“以雄毅之姿，英迈之略，纠集群帅，起兵汉、沔，而威吴、楚。凡行师立署，所至之处，能者使，才者用，贤而有德者尊礼，俾各遂其性，无意于富贵功名者不强以职，此所以超轶群雄者也”（《同治南昌府志·人物志》）。陈友谅篡权建汉后，更多的地主分子投奔而来，“伪汉之在九江，趋者日众”（王礼：《鹿遴原前集》卷三）。于是，早期参加起义的一批农民军领袖，如欧普祥等也和陈友谅一样，蜕变为新的地主阶级利益代表者，而投奔汉政权的元故官和地主知识分子在汉政权中的比例越来越大，他们结合在一起，压迫人民、剥削人民，田赋数额有的地方高于元制一倍①。

　　陈友谅一伙也过着穷奢极侈的生活，他置鹿苑，造镂金床，有成群的后宫妃妾。

　　陈友谅杀徐寿辉后，“其将士皆离心，且政令不一”（《明太祖实录》卷九）。徐寿辉、赵普胜的旧部纷纷脱离大汉政权，或自立，或归附朱元璋。汉政权的实力貌似强大，实际上已是十分虚弱了。

　　汉政权建立后，元朝在南方的势力越来越小，所以陈友谅除了派军队进攻福建邵武、建宁等地与陈友定争夺地盘外，主要精力用在东线与朱元璋争雄上，他倾尽全力，意图一举全歼朱元璋军，达到称霸南方的目的。但最后的结果却导致他自己的覆灭。

　　至元二十年闰五月，陈友谅在采石仓促称汉帝后，率舟师顺流而下，锋芒直指应天。陈友谅为了这场战争，命四川明玉珍出兵来会，玉珍大怒，“不与相通”；又遣使约平江（今苏州）张士诚东西夹击朱元璋，“而士诚欲守境观变，许使者，卒不行”（《明史·张士诚传》）。尽管如此，友谅舟师仍十倍于元璋。面对气势汹汹的敌人，朱政权内部也出现意见分歧。“献计者或谋以城降，或以钟山有王气，欲奔据之，或欲决死一战，不胜而走未晚也”①。朱元璋采纳刘基的意见，用计胜友谅。朱元璋的部将康茂才曾是陈友谅的故友，元璋让茂才致书友谅，愿作内应。友谅不知是计，应约至江东桥，连呼“老康”，无应之者。友谅始知中计，即与其弟友仁率舟千余向龙湾，朱军伏兵四起，内外合击，友谅军大败溃，又值退潮，陈舟搁浅不能动，杀溺死者无算，被俘者达二万余人。其将张志雄、梁铉、喻国兴、刘世衍等皆降，所造巨舰名混江龙、塞断江、撞倒山、江海鳌者百余艘及战船数百皆为元璋军所获。与此同时，元璋遣其将胡大海克信州（今江西上饶），以牵制友谅。友谅兵败后逃奔江州，朱军乘胜取太平、安庆。