龙湾大败后，陈友谅处于被动挨打的境地。至正二十年七月，陈友谅鄱阳院判于光、左丞余椿以浮梁（今江西景德镇北）降元璋。九月，原天完政权大司徒、袁国公欧普祥，因不满陈友谅骄恣，以袁州（今江西宜春）降元璋，友谅遣其弟友仁往攻之，普祥大败其众，俘友仁，友谅派太师邹普胜去说和，友仁得归。欧普祥是天完政权中老资格的勇将，据守袁州已近十年，“时江、楚诸郡皆为陈氏有，袁扼其要害，潭、岳、赣兵不得出，友谅势大蹙”（《明史·黄彬传》）。

　　① 《重修上高县志》卷一《艺文志》载，瑞州上高田赋“伪汉陈友谅加一石为二石”。① 黄伯生：《诚意伯刘公行状》，《诚意伯文集》卷首。

　　至正二十一年，陈友谅企图进行反扑。五月，派李明道攻信州，明道被朱军俘获投降。七月，友谅遣其将张定边攻占安庆。八月，朱元璋亲率舟师攻陈友谅，打出“吊民伐罪，纳顺招降”旗号，乘风溯流而上，经采石，直扑安庆，命廖永忠、张志雄率舟师击陈军水寨，进克安庆。长驱至小孤山，友谅守将傅友德、丁普郎迎降。师次湖口，追击友谅舟师至江州。友谅亲率兵督战，大败而归，夜半携妻子弃城逃奔武昌。元璋命徐达进兵追击，徐达屯兵汉阳之沌口以遏制友谅沔阳战舰。元璋乘胜取南康（今江西星子）、蕲、黄、广济，陈友谅江西行省平章吴宏以饶州（今江西波阳）降。九月，陈友谅江西行省平章王溥以建昌（今江西南城）降。十一月，朱元璋遣邓愈、吴宏攻抚州，守将江西行省右丞相邓克明以抚州、建昌、临江、汀州等4 路，南丰、宁都、富三州，临川、乐安等18 县印诈降，旋又逃归新淦；康茂才取瑞昌（今属江西）。十二月，陈友谅江西行省丞相胡廷瑞、平章祝宗、同佥康泰等以南昌降。

　　至正二十二年正月，宁州（今江西修水）土豪陈龙以分宁、泰新、通城、靖安、德安、武宁6 县民兵2 万降元璋；吉安土军元帅孙立本、曾万中与其弟粹中以城降；陈友谅江西行省平章彭时中以龙泉降。三月，祝宗、康泰据南昌叛，朱元璋将邓愈逃回应天，元璋命徐达从汉阳出兵攻南昌，次月克复。祝宗奔新淦依邓克明，后被克明所杀，函其首降元璋；康泰走广信，途中被俘送应天。八月，陈友谅遣其将熊天瑞攻吉安，守将孙本立战败走永新，天瑞复攻永新，执本立杀之。友谅命其知院饶鼎臣守吉安。十二月，朱元璋将朱文正遣兵攻吉安，饶鼎臣败走，朱军复得吉安。

　　到至正二十三年（1363）时，陈友谅的处境更为恶化，众叛亲离，疆土日蹙。是年四月，气急败坏的陈友谅，乘朱元璋北上安丰（今安徽寿县）救援小明王韩林儿尚未回师的机会，大举进攻南昌。为了这次战争，他特制大舰数百艘，“舰高数丈，外饰以丹漆，上下三级，级置走马棚，下设板房为蔽，置橹数十其中，上下人语不相闻，橹箱皆裹以铁，自为必胜之计，载其家属百官，空国而来”（《明太祖实录》卷一二）。陈军号称60 万，真是气势汹汹，不可一世！岂知陈友谅此举犯了严重的战略错误，朱元璋在陈友谅鄱阳湖兵败丧身后说道：“我不当安丰之行，使陈友谅乘我兵之出，京城空虚，顺流而下，捣我建康，诚进无所成，退无所守。友谅不攻建康而围南昌，此计之下者，不亡何待！”（刘辰：《国初事迹》）

　　南昌城原来紧靠赣江，朱元璋考虑到靠江容易受水师进攻，将城墙改建去江岸30 步。这次陈友谅来攻，大舰无法靠城墙，只好登岸围城。南昌守将是朱元璋的侄子都督朱文正，文正与诸将分城拒守：参政邓愈守抚州门，元帅赵德胜等守宫步、土步、桥步三门，指挥薛显等守章江、新城二门，元帅牛海龙等守琉璃、淡台二门，文正居中，节制诸军，自将精锐二千，往来应援以御敌。友谅攻城甚急，牛金海、赵德胜等一些战将阵亡，文正督诸将死守，双方相持达85 日。与此同时，友谅遣将陷吉安、无为等地。七月，朱元璋亲率舟师20 万，大将徐达、常遇春、廖永忠、俞通海等皆随师出发。友谅闻朱军来援，即解南昌之围，东出鄱阳湖迎战。于是爆发了规模空前的鄱阳湖水战。

　　陈朱双方虽然实力悬殊，但陈友谅戕主篡权，大失人心，他“唯知巨舰，未知军心恇怯”（《明太祖实录》卷一二）。而朱元璋的部队上下一心，士气高涨，准备决一死战。而且，战争的胜负还决定于战场上的指挥能力。陈友谅战舰虽大，但用铁索连在一起，转动不便；朱元璋战船虽小，但机动灵活，故战争一开始，元璋就决定用火攻破敌。

　　七月二十日，双方舟师相会于鄱阳湖中康郎山。友谅舰高船坚，占有优势。元璋见势，下令分舟师为11 队，用火器、弓弩攻击。二十一日，元璋命俞通海乘风发火炮，焚友谅舰20 余艘，杀溺者甚众，元璋将韩成、宋贵等战死，友谅骁将张定边攻击元璋所乘之舟，而元璋舟又搁浅，形势危急，常遇春、俞通海来援，方脱险，战斗十分激烈。二十二日，元璋命敢死勇士驾满载火药等易燃物的小舟，冲向敌舰，使友谅水寨中数百艘船被焚，“烟焰涨天，湖水尽赤，死者大半”。友谅弟友仁、友贵、平章陈普略等皆被焚死。是日，元璋将张志雄、丁普郎等亦丧身。此后，连战数日，友谅愈不利。元璋派出伏兵，封锁鄱阳湖到长江的出口，抢先驻泊左蠡，而友谅亦移舟渚矶。相持3 日，友谅左、右二金吾将军率所部降元璋，失此二将，友谅兵力益衰。元璋乘机展开舆论攻势，派人致书友谅，重申共同反元、各安一方主张，指责友谅挑起兵端，造成损兵折将，要友谅“听我指挥”。友谅“得书怒，留使者不遣”，下令杀所俘元璋军士。元璋闻之，命遣返所有友谅战俘，有伤者赐药疗之，又再致书友谅，劝其放弃抵抗。同时又遣将克蕲州、兴国等地。（《明太祖实录》卷一二）